アミロイドの形成はどのように Neurodegenerative の病気に影響を与えますか。

Thought LeadersDr Rosie StaniforthLecturer and researcherUniversity of Sheffield, MBB department

アミロイドの形成は何ですか。

アミロイドは蛋白質からなされる線維性の物質です。

蛋白質はアミノ酸の鎖であり、他のポリマーとは違って、この鎖が 3D で配列される方法は頻繁に一義的です。 頻繁に蛋白質の二次構造と言われる蛋白質の構造のブロックはアミノ酸のこの鎖が螺旋形を形作る、またはベータシートかところにです、大抵これらの鎖形式がシートそっくりの構造を形作るためにスタックする繊維を伸ばしたアルファ螺旋形。 アミロイドでは、蛋白質の鎖はベータシートをほとんど専ら形作り、無限に長い繊維の構造を形作るためにスタックします。

アミロイドの形成はどのように重要ですか。

アミロイドは石にスタックするように海の軟体動物がするそれらのような非常に強い構造、引張強さ (例えばくもの絹) の点ではこれらの材料の対立鋼鉄の一部の特性で最も堅い自然ののいくつかの基礎をつきます、形作ります。 これらの構造が間違った生物的コンパートメントの自由な方法で形作るとき、病理学の原因となる場合があります。

それはどのように退化的な病気にリンクされましたか。

で退化的な病気と、特に、 neurodegenerative 条件、頭脳のアミロイドの形成は私達のニューロンに有毒である安定した溶ける中間構造を伴なうようです。 neurodegenerative 状態とアミロイドのプラクの観察およびもつれをリンクする最初の人々の 1 つは 1901 年にアロイス・アルツハイマーでした。 それ以来、蛋白質科学の前進、遺伝学および細胞生物学は私達がより深い掘り、これらがどこにから来る、そしてどのように神経の細胞死の原因となるかもしれないか理解することを可能にしました。

研究はなぜアミロイドの形成に特に挑戦的ですか。

アミロイドは構造なしである現れましたりまたはアセンブルする前にアミロイドの構造に元の構造を失います自然な蛋白質から。 各アミロイドの原繊維はそう多くの可能なオリエンテーションがあるなされ、そう多くの異なった中間に大きさで分類された形式を位置付けますたくさんの極めてダイナミックな蛋白質の鎖からこれらをピンで止めるために標準構造生物学の技術が努力すること。 これらの中間構造がこの物質の有毒な性質に主であるので、私達はこれらについての詳細を理解する必要があります。 文献は 「オリゴマー」としてこれらの分子種を示します。

何を研究から見つけることを望んでいますか。

私達の作業では、私達はアミロイドのベータペプチッド、アルツハイマー病で原因となる使用し、試験管のアミロイドにどのように自発アセンブリ観察しました蛋白質の純粋なサンプルを。 私達は多くの異なった実験セットアップの影響をテストし、アセンブリが信頼でき、一貫した方法に発生する条件を見つけました。 これは私達がアミロイドの形成を防ぎ、分類する異なった薬剤および生物的分子の機能を評価し始めることを可能にしました。 私達は時間の機能として形作るアミロイドの量を測定してもいいですが、最近まで、 「オリゴマー」を測定し、彼らの多様性を特徴付ける敏感な方法に欠けていました。

フィールド流れ分別はどのようにこれを達成するのを助けますか。

非対称的なフローフィールドの流れの分別、か AF4 はアミロイドのアセンブリそして全く分解の間に起こる異なった種類を特徴付けるために、素晴らしい方法を提供します。 生物的分子に一般に適用される標準分別方法はアミロイドがスタックしがちである固体表面の使用と (アミロイドは長のミクロンです) そしてによって争うにはできる分子量の範囲によって頻繁に余りに限定されます。 AF4 は非常に小さいのから非常に大きいのに巨大な範囲上の粒子を、 (副 nanometres または < 10m) 分けることができる-9 液体の基づいた分別方法です (ミクロンか 10m-6 )。 同じ実行では、私達はこの全範囲上の異なった種類の量の量を示し、彼らの分子特性を推定できます。 視覚技術と結合された場合電子を好めば原子力の顕微鏡検査は、材料の量を示すこの機能巨大な前進です。

AF2000 はどのようによりよい結果を達成するのを助けましたか。

これまでは、私達は私達のサンプルの非常に大いに必要な品質管理を提供し、私達の実験セットアップの信頼性を保障するのに技術を使用しました。 環境に材料を形作るアミロイドの感度は悪名高く、 AF4 は私達がデータの再現性そしてより強い解釈を保障するために明確なプロトコルを確立することを可能にしました。 これはこの材料の私達の出版物の第一号を形作ります。 私達はまた異なった条件のオリゴマーの形成を測定し始め、アミロイドの G3P 蛋白質のような提案された治療上の薬剤の影響を観察します。 これは私達の BBSRC (研究委員会) の資金を供給された許可の枠内であります。

どこで研究を退化的な病気の内で行くことを見ますか。

私達はニューロンに毒性のようなオブザーバブルに特定のオリゴマーの人口を関連神経の細胞膜の特定の細胞受容器か影響にもっととりわけ結合でき。 異なった薬剤の機能はこれらのプロセスに影響を与えるそれから特徴付けられます。

私達の読取装置はどこで研究および AF2000 についての詳細を調べることができますか。

より多くの情報は次の Web ページで見つけることができます: https://www.sheffield.ac.uk/mbb/staff/rosiestaniforth/rosiestaniforth

 

先生について Rosie Staniforth

フォールディングのフィールドおよび GroEL のシャぺロンの作業の最初の機械論的な記述の開発された 1 基の蛋白質の化学者としてトレインする Rosie Staniforth 先生。 1998 年に、彼女はシェフィールドの大学に構造 (UoS)生物学でトレインすることを、特に蛋白質の misfolding に取り組む NMR 分光学来。 ここでは、彼女は Wellcome の信頼の経歴開発団体および王立協会大学研究団体、アミロイドの総計の形成のメカニズムをアドレス指定する後者を与えられました。

彼女が本質的に焦点を合わせたモデルシステムは cystatins、大脳のアミロイドの angiopathy の遺伝性形式を引き起こすメンバーを含むシステインのプロテアーゼ抑制剤の系列です (CAA)。 再発打撃の原因となる頭脳動脈の CAA、 cystatin C のアミロイド沈殿物および早い死。 Cystatins はまた 80s の個人の >50% に影響を与えるアルツハイマー病の患者の 90% を含む散発的病気の役割を担います (AD)。

Cystatin C は遅手始めの広告の耐障害性の遺伝子のための強い候補者としてリストされています。 彼女のグループの現在の働きはこの役割の分子細部に CAA および広告両方のアミロイドのβのペプチッドとどのように相互に作用しているか焦点を合わせ。 この専門知識は理解に今どのようにの自然な混合物、蛋白質および小さい分子両方、縛りへの広げられて、アセンブリの異なった段階で amyloidogenic 蛋白質を調整します。 Staniforth 先生は現在蛋白質 G3P の作業を改造するアミロイドのための分子的機序を調査する BBSRC の許可の主任調査官です。