Como a formação do Amyloid impacta a doença de Neurodegenerative?

Thought LeadersDr Rosie StaniforthLecturer and researcherUniversity of Sheffield, MBB department

Que é formação do Amyloid?

Um amyloid é um material fibroso feito da proteína.

Uma proteína é uma corrente dos ácidos aminados e, ao contrário de outros polímeros, a maneira que esta corrente é arranjada em 3D é frequentemente original. Os blocos de apartamentos de estruturas da proteína, que são referidas frequentemente como a estrutura secundária de uma proteína, são na maior parte alfa-helicoidais, onde esta corrente dos ácidos aminados forma hélices, ou as beta-folhas, onde o formulário destas correntes estendeu as costas que empilham para formar folha-como estruturas. Em um amyloid, as correntes da proteína formam quase exclusivamente beta-folhas e empilham para formar estruturas fibrillar imensa longas.

Como é a formação do Amyloid significativa?

Os Amyloids são as estruturas extremamente fortes, as propriedades de algum do aço rival destes materiais em termos de sua resistência à tracção (por exemplo seda da aranha) e formam a base de alguma do natural o mais resistente colam, como aqueles que permitem que os moluscos do mar colem às rochas. Quando estas estruturas formam em uma maneira descontrolada no compartimento biológico errado, podem conduzir à patologia.

Como foi ligada às doenças degenerativos?

Na doença degenerativo e, em particular, em circunstâncias neurodegenerative, a formação de amyloids no cérebro parece envolver as estruturas intermediárias solúveis estáveis que são tóxicas a nossos neurônios. Um dos primeiros povos para ligar a observação de chapas do amyloid e emaranhados com uma condição neurodegenerative era Alois Alzheimer em 1901. Desde então, os avanços na ciência da proteína, as genéticas e a biologia celular permitiram que nós escavem mais profundo e compreendam de aonde estes vêm e como podem conduzir à morte celular neuronal.

Por que é a pesquisa na formação do Amyloid que desafia particularmente?

Os Amyloids emergem das proteínas naturais que são estrutura-menos ou perdem suas estruturas originais antes de montar em uma estrutura do amyloid. Cada fibrila do amyloid é feita dos milhares de correntes altamente dinâmicas da proteína que têm tão muitas orientações possíveis e povoa tão muitos formulários intermediària feitos sob medida diferentes que as técnicas estruturais padrão da biologia se esforçam para fixar para baixo estes. Porque estas estruturas intermediárias são chaves à natureza tóxica desta substância, nós precisamos de compreender mais sobre estes. A literatura refere estas espécies moleculars como “oligómero”.

Que você está esperando encontrar de sua pesquisa?

Em nosso trabalho, nós usamos amostras puras de beta peptide do amyloid, uma proteína que seja causal na doença de Alzheimer e observamos como seu conjunto espontâneo no amyloid no tubo de ensaio. Nós testamos o impacto de muitas instalações experimentais diferentes e encontramos as circunstâncias onde o conjunto ocorre em uma maneira segura e consistente. Isto permitiu que nós comecem a avaliar a capacidade de drogas diferentes e de moléculas biológicas para impedir a formação do amyloid e para quebrá-la mesmo para baixo. Nós podemos medir a quantidade de amyloid que forma em função do tempo mas até recentemente, nós faltamos uma maneira sensível de medir os “oligómero” e de caracterizar sua diversidade.

Como o fraccionamento de fluxo de campo o ajuda a conseguir este?

O fraccionamento de fluxo de campo assimétrico do fluxo, ou AF4, fornecem um método fantástico caracterizando as espécies diferentes que elevaram durante o conjunto e certamente a desmontagem dos amyloids. Os métodos padrão do fraccionamento que são aplicados geralmente às moléculas biológicas frequentemente são limitados demasiado pela escala dos peso moleculares que podem afirmar com (os amyloids são mícrons por muito tempo) e pelo uso das superfícies contínuas a que os amyloids tendem a colar. AF4 é um método baseado líquido do fraccionamento que possa separar partículas sobre uma escala enorme, do muito pequeno (sub - nanometres ou < 10-9 m) ao muito grande (mícrons ou 10-6 m). Na mesma corrida, nós podemos determinar as quantidades de espécies diferentes sobre esta escala inteira e calcular suas propriedades moleculars. Quando combinado com as técnicas visuais goste do elétron ou a microscopia atômica da força, esta capacidade para determinar o material é um avanço enorme.

Como o AF2000 o ajudou a conseguir melhores resultados?

Até agora, nós usamos a tecnologia para fornecer algum controle muito tão necessário da qualidade em nossas amostras e para assegurar a confiança de nossa instalação experimental. A sensibilidade do amyloid que forma o material ao ambiente é notória e o AF4 permitiu que nós estabeleçam protocolos claros para assegurar a reprodutibilidade e uma interpretação mais forte dos dados. Isto formará o primeiro de nossas publicações neste material. Nós igualmente começamos a medir a formação de oligómero em circunstâncias diferentes e observaremos o impacto de drogas terapêuticas propor tais como a proteína de G3P em amyloids. Isto é no âmbito de nossa concessão financiada de BBSRC (o Conselho de Pesquisa).

Onde você vê sua pesquisa ir dentro das doenças degenerativos?

Nós poderemos correlacionar a população de oligómero específicos com os observables tais como a toxicidade aos neurônios, e mais especificamente a ligação aos receptors celulares específicos ou ao impacto nas membranas de pilha neuronal. A capacidade de drogas diferentes para impactar nestes processos poderá então ser caracterizado.

Onde podem nossos leitores encontrar mais sobre sua pesquisa e o AF2000?

Mais informação pode ser encontrada no seguinte Web page: https://www.sheffield.ac.uk/mbb/staff/rosiestaniforth/rosiestaniforth.

 

Sobre o Dr. Rosie Staniforth

Dr. Rosie Staniforth treinado como um químico da proteína o campo da dobradura de proteína e no desenvolvido das primeiras descrições mecanicistas da actividade do acompanhante de GroEL. Em 1998, veio à universidade de Sheffield (UoS) treinar na biologia estrutural e, em particular espectroscopia NMR, trabalhando em misfolding da proteína. Aqui, foi concedida uma bolsa de estudo da revelação de carreira da confiança de Wellcome e uma bolsa de estudo da pesquisa da universidade da sociedade real, o último para endereçar os mecanismos da formação de agregados do amyloid.

Os sistemas modelo sobre que se centrou primeiramente são os cystatins, uma família dos inibidores de protease do cysteine que incluem os membros que causam um formulário hereditário do angiopathy cerebral do amyloid (CAA). Em CAA, em depósitos de amyloid do cystatin C nas artérias do cérebro que conduzem ao curso periódico e na morte adiantada. Cystatins igualmente joga um papel na doença esporádica, que afecta >50% dos indivíduos em seu 80s, incluindo 90% dos pacientes com doença de Alzheimer (AD).

Cystatin C é alistado como um candidato forte para um gene da susceptibilidade para o ANÚNCIO do tarde-início. O trabalho actual em seu grupo centra-se sobre os detalhes moleculars deste papel e como interage com o peptide do β do amyloid em CAA e em ANÚNCIO. Esta experiência agora está sendo alargada a compreender como compostos naturais, proteínas e as moléculas pequenas, ligamento a e regula proteínas amyloidogenic em fases diferentes do conjunto. O Dr. Staniforth é actualmente investigador principal em uma concessão de BBSRC que investigue a base molecular para o amyloid que remodela a actividade da proteína G3P.