¿Cómo la formación amiloidea afecta la enfermedad de Neurodegenerative?

Thought LeadersDr Rosie StaniforthLecturer and researcherUniversity of Sheffield, MBB department

¿Cuál es formación amiloidea?

Un amiloide es un material fibroso hecho de la proteína.

Una proteína es una cadena de aminoácidos y, a diferencia de otros polímeros, la manera que esta cadena se arregla en 3D es a menudo única. Los bloques huecos de las estructuras de la proteína, que se refieren a menudo como estructura secundaria de una proteína, son sobre todo alfa-espirales, donde esta cadena de aminoácidos forma hélices, o las beta-hojas, donde la forma de estas cadenas extendió los cabos que empilan para formar hoja-como las estructuras. En un amiloide, las cadenas de la proteína forman casi exclusivamente las beta-hojas y empilan para formar las estructuras fibrilosas inmenso largas.

¿Cómo es la formación amiloidea importante?

Los amiloides son las estructuras extremadamente fuertes, las propiedades de algo de acero rival de estos materiales en términos de su resistencia a la tensión (e.g seda de la araña) y forman la base de algo del natural más resistente pegan, por ejemplo ésos que permiten que los moluscos del mar adhieran a las rocas. Cuando estas estructuras forman de una manera incontrolada en la división biológica incorrecta, pueden llevar a la patología.

¿Cómo fue conectada a las enfermedades degenerativas?

En enfermedad degenerativa y, particularmente, en condiciones neurodegenerative, la formación de amiloides en el cerebro parece exigir las estructuras intermedias solubles estables que son tóxicas a nuestras neuronas. Uno de la primera gente para conectar la observación de placas amiloideas y enredos a una condición neurodegenerative era Alois Alzheimer en 1901. Desde entonces, los avances en ciencia de la proteína, las genéticas y la biología celular han permitido que cavemos más profundo y que entendamos de adonde éstos vienen y cómo pueden llevar a la muerte celular neuronal.

¿Por qué es la investigación en la formación amiloidea determinado desafiadora?

Los amiloides emergen de las proteínas naturales que son sin estructura o pierden sus estructuras originales antes de montar en una estructura amiloidea. Cada fibrilla amiloidea se hace de millares de cadenas altamente dinámicas de la proteína que tengan tan muchas orientaciones posibles y puebla tan muchas diversas formas intermedio clasificadas que las técnicas estructurales estándar de la biología luchan para precisar éstos. Pues estas estructuras intermedias son dominantes a la naturaleza tóxica de esta substancia, necesitamos entender más sobre éstos. La literatura refiere a estas especies moleculares como “oligómeros”.

¿Qué usted está esperando encontrar de su investigación?

En nuestro trabajo, utilizamos muestras puras del péptido beta amiloideo, una proteína que sea causativa en enfermedad de Alzheimer y observamos cómo su montaje espontáneo en el amiloide en el tubo de ensayo. Hemos probado el impacto de muchos diversos montajes experimentales y encontramos las condiciones donde el montaje ocurre de una manera segura y constante. Esto ha permitido que comencemos a evaluar la capacidad de diversas drogas y de moléculas biológicas de prevenir la formación amiloidea e incluso de romperla hacia abajo. Podemos medir el periodo de amiloide que forma en función de tiempo pero hasta hace poco tiempo, hemos faltado una manera sensible de medir los “oligómeros” y de caracterizar su diversidad.

¿Cómo el fraccionamiento de flujo de campo le ayuda a lograr esto?

El fraccionamiento de flujo de campo asimétrico de flujo, o AF4, ofrece un método fantástico para caracterizar las diversas especies que se presentan durante el montaje y de hecho el desmontaje de amiloides. Los métodos estándar del fraccionamiento que se aplican generalmente a las moléculas biológicas a menudo son limitados también por el alcance de pesos moleculares que pueden afirmar con (los amiloides son micrones de largo) y por el uso de las superficies sólidas a las cuales los amiloides tienden a adherir. AF4 es un método basado líquido del fraccionamiento que puede separar partículas sobre un alcance enorme, del muy pequeño (submarino - los nanometres o < 10-9 m) al muy grande (los micrones o 10-6 m). En la misma corrida, podemos cuantificar las cantidades de diversas especies sobre este alcance entero y estimar sus propiedades moleculares. Cuando está combinado con técnicas visuales tenga gusto del electrón o la microscopia atómica de la fuerza, esta capacidad de cuantificar el material es un avance enorme.

¿Cómo el AF2000 le ha ayudado a lograr mejores resultados?

Hasta ahora, hemos utilizado la tecnología para ofrecer un cierto control de calidad muy muy necesario en nuestras muestras y para asegurar confiabilidad de nuestro montaje experimental. La sensibilidad del amiloide que forma el material al ambiente es notoria y el AF4 ha permitido que establezcamos protocolos sin obstrucción para asegurar reproductibilidad y una interpretación más fuerte de los datos. Esto formará el primer de nuestras publicaciones en este material. También hemos comenzado a medir la formación de oligómeros en diversas condiciones y observaremos el impacto de drogas terapéuticas propuestas tales como proteína de G3P en los amiloides. Esto está en el marco de nuestra concesión financiada de BBSRC (el Consejo de Investigación).

¿Dónde usted ve su investigación el ir dentro de enfermedades degenerativas?

Podremos correlacionar la población de oligómeros específicos con observables tales como toxicidad a las neuronas, y más concretamente atar a los receptores celulares específicos o al impacto en las membranas celulares neuronales. La capacidad de diversas drogas de afectar estos procesos entonces podrá ser caracterizado.

¿Dónde pueden nuestros programas de lectura descubrir más sobre su investigación y el AF2000?

Más información se puede encontrar en el Web page siguiente: https://www.sheffield.ac.uk/mbb/staff/rosiestaniforth/rosiestaniforth.

 

Sobre el Dr. Rosie Staniforth

El Dr. Rosie Staniforth entrenado como químico de la proteína en el campo del plegamiento de proteína y desarrollado de las primeras descripciones mecánicas de la actividad de la señora de compañía de GroEL. En 1998, ella vino a la universidad de Sheffield (UoS) entrenar en biología estructural y, particularmente espectroscopia del RMN, trabajando en misfolding de la proteína. Aquí, le concedieron una beca y una beca de la investigación de la universidad de la sociedad real, este último del revelado de carrera de la confianza de Wellcome para dirigir los mecanismos de la formación de agregados amiloideos.

Los sistemas modelo en los cuales ella se ha centrado sobre todo son los cystatins, una familia de inhibidores de proteasa de la cisteína incluyendo las piezas que causan una forma hereditaria del angiopathy amiloideo cerebral (CAA). En CAA, depósitos amiloideos del cystatin C en las arterias del cerebro que llevan al recorrido periódico y muerte temprana. Cystatins también desempeña un papel en la enfermedad esporádica, que afecta al >50% de individuos en su 80s, incluyendo el 90% de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (AD).

Cystatin C se enumera como candidato fuerte a un gen de la susceptibilidad para el ANUNCIO del tarde-inicio. El trabajo actual en su grupo se centra en los detalles moleculares de este papel y cómo obra recíprocamente con el péptido amiloideo del β en CAA y ANUNCIO. Esta experiencia ahora se está ensanchando a entender cómo las composiciones naturales, las proteínas y las pequeñas moléculas, lazo a y regula las proteínas amyloidogenic en diversos escenarios del montaje. El Dr. Staniforth es actualmente investigador principal en una concesión de BBSRC que investigue la base molecular para la actividad de remodelado amiloidea de la proteína G3P.