O cientista e os colaboradores de Colômbia recebem $11,3 milhões para encontrar alvos novos contra a doença de cérebro

Anthony Fitzpatrick, PhD, um investigador principal no centro médico de Irving do instituto e da Universidade de Columbia do Zuckerman de Colômbia (CUIMC), junto com cientistas da clínica de Mayo e do hospital de crianças de Boston, foi concedido $11,3 milhões para traçar as estruturas tridimensionais dos emaranhados da proteína que acumulam no cérebro humano. Estes emaranhados são acreditados para jogar um papel crítico na progressão de uma variedade de doenças neurodegenerative mortais.

Usando a microscopia do cryo-elétron (cryo-EM), para que o professor Joachim Frank de Colômbia, PhD, compartilhou do prémio nobel na química em 2017, a equipe do Dr. Fitzpatrick focalizará seus esforços primeiramente nos emaranhados da tau, nos grupos de proteína misfolded da tau que foram implicados em um anfitrião das doenças, especialmente doença de Alzheimer e encefalopatia traumático crônica, ou no CTE. Reconstruindo a estrutura de emaranhados da tau nestas doenças -- átomo pelo átomo -- os pesquisadores esperam ganhar a introspecção nova em como os emaranhados formam, em como crescem e como conduzem a progressão da doença. Estes resultados permitirão pesquisadores de projectar as moléculas da droga que impedem o acúmulo do emaranhado. Igualmente ajudarão à revelação dos biomarkers novos que detectam a doença cedo, antes que os sintomas elevarem.

O Dr. Fitzpatrick servirá como o investigador principal do chumbo deste projecto de cinco anos, que será administrado pelo instituto nacional de desordens neurológicas e pelo curso (NINDS). Será juntado por Leonard Petrucelli, PhD, cadeira e professor da neurociência no terreno do Florida da clínica de Mayo, e Judith Steen, PhD, professor adjunto da neurobiologia na Universidade de Harvard e hospital de crianças de Boston.

“Os cérebros dos pacientes avançados de Alzheimer ou de CTE são frequentemente repletos com emaranhados da tau,” disse o Dr. Fitzpatrick, que é igualmente professor adjunto da bioquímica e da biofísica molecular no instituto de Taub para a pesquisa sobre a doença de Alzheimer e o cérebro do envelhecimento em CUIMC. “Mas todos os esforços para livrar os cérebros destes emaranhados vieram acima de curto. Esta falha provem finalmente de uma falta da compreensão da assinatura molecular original dos emaranhados para cada doença neurodegenerative. Com este apoio generoso do NINDS, nós podemos agora expandir nosso programa cryo-EM para acelerar a descoberta e superar esta diferença no conhecimento.”

Construções deste projecto em trabalhos anteriores pelo Dr. Fitzpatrick e outro para descodificar a tau. Em 2017, o Dr. Fitzpatrick transformou-se a primeira pessoa no mundo para traçar a estrutura tridimensional dos emaranhados da proteína da tau, que são altamente abundantes nos cérebros dos pacientes de Alzheimer. Para fazer assim, usou cryo-EM, a tecnologia imagiológica revolucionária essa feixes dos incêndios de elétrons nas moléculas de proteína que foram congeladas na solução para deduzir a estrutura da proteína.

“Com cryo-EM, nós capturamos primeiramente instantâneos de um complexo da proteína das perspectivas distintas, e então reconstruímos cuidadosa sua estrutura tridimensional,” explica o Dr. Fitzpatrick, que era o receptor da concessão nova do investigador de Fisher 2017-2018 científico Thermo para o cryo-EM e é um companheiro de David Mahoney Neuroimaging da fundação de Dana.

Após ter resolvido as estruturas de emaranhados da tau na doença de Alzheimer, o Dr. Fitzpatrick e seus colaboradores em seguida procuraram expandir suas investigações em outras desordens associadas com a agregação aberrante da tau, conhecida colectivamente como “tauopathies.”

Um tal tauopathy, CTE, foi do interesse particular à comunidade científica e médica. Como Alzheimer, CTE é caracterizado pela acumulação anormal de emaranhados da tau. Ao contrário de Alzheimer, CTE é causado pelo traumatismo principal repetitivo. Um estudo de julho de 2017 dos cérebros de 111 jogadores ex-NFL revelou que 99% mostrou sinais de CTE; seus cérebros foram falados enigmaticamente com emaranhados da tau.

“Se nós podemos compreender como CTE progride a nível molecular, nós poderíamos usar-se que conhecimento para desenvolver melhores ferramentas diagnósticas para travar os sinais os mais adiantados de CTE e para intervir em uma maneira que retardasse ou mesmo parasse a progressão da doença,” diz o Dr. Fitzpatrick.

Decifrando as assinaturas moleculars destes dois formulários de emaranhados da tau, os pesquisadores podem então determinar como todas as similaridades -- e diferenças -- entre a progressão da doença do impacto de duas estruturas. Esta informação provará crítico para as moléculas tornando-se da droga que eliminam emaranhados da tau -- e melhore potencial a cognição. Os pesquisadores usarão esta aproximação como um paradigma para esforços continuados e expandidos em outros tauopathies, assim como a acumulação anormal de TDP-43, uma proteína implicada na degeneração lobar frontotemporal (FTLD), que, após a doença de Alzheimer, é o segundo - a maioria de causa comum da demência.