Aperçu neuf d'offre de découvertes des modifications tôt qui se produisent pendant la pathologie d'AD

La maladie d'Alzheimer (AD) est la forme la plus courante de la démence, comportant la perte de mémoire et une réduction des capacités cognitives. Les patients avec l'AD développent les structures multiples de protéine anormale en leurs cerveaux qui sont pensés pour détruire ou endommager des cellules nerveuses (neurones). Une de ces structures, la plaque sénile, se compose des blocs du peptide bêta-amyloïde (Aβ) qui forment dans les espaces entre les neurones.

Beaucoup de tests cliniques avancés dans les patients avec l'AD ont essayé de ralentir ou renverser la maladie en visant ces plaques pour le démontage. Cependant, en dépit de la diminution couronnée de succès de la totalisation d'Aβ, ces essais en grande partie ont échoué pour améliorer la mémoire ou la fonction cognitive dans des patients d'AD.

Avant la formation des ensembles d'Aβ, les études indiquées change dans la phosphorylation (une modification chimique) de certaines protéines, y compris SRRM2. Cette protéine était vraisemblablement impliquée sous forme du règlement de gène connu sous le nom d'épissant, mais son fonctionnement exact était peu clair.

Maintenant, une équipe de recherche japonaise aboutie par l'université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a examiné des niveaux de la phosphorylation SRRM2 dans un modèle de souris d'AD, et a constaté qu'ils ont augmenté avant la totalisation d'Aβ. Ceci a éventuel évité le transport nucléaire de SRRM2 et a mené aux niveaux réduits de la protéine PQBP1, qui a été jointe avec les troubles neurodevelopmental et intellectuels. Les résultats d'étude étaient rapportés en psychiatrie moléculaire.

« Nous avons prouvé que la plus grande phosphorylation de SRRM2 l'a empêchée d'agir l'un sur l'autre avec une autre protéine quel repliement des protéines d'aides, » indique le premier Hikari Tanaka auteur. « Faute de cette interaction, SRRM2 est resté dévoilé ainsi n'a pas été transporté au noyau et a été dégradé dans le cytoplasme. »

L'équipe ensuite a mesuré des niveaux de la protéine SRRM2 et PQBP1 dans le cortex cérébral des souris d'AD de phase précoce et des patients humains d'AD de phase terminale ainsi qu'en cellules humaines d'IPS d'AD. Les deux protéines étaient grand réduit avec des valeurs correspondantes dans des contrôles sains.

« Pour découvrir quel effet une réduction de PQBP1 aurait in vivo, nous avons produit des souris knockout chez lesquelles le gène PQBP1 a été perturbé, » explique Hitoshi correspondant Okazawa auteur. « Nous avons observé le déclin cognitif et les changements de la morphologie de leurs synapses, qui sont des jonctions entre les neurones qui permettent la transmission électrique et chimique. Ces modifications ont été provoquées par les configurations abruptes de l'épissure de gène de synapse. »

Un vecteur viral contenant PQBP1 a été employé pour récupérer l'expression de la protéine de synapse chez ces souris. Non seulement cette expression de la restauration PQBP1, mais elle a également récupéré les phénotypes anormaux. Ces découvertes offrent une analyse neuve dans les modifications tôt qui se produisent pendant la pathologie d'AD concernant épissant des protéines, proposant des possibilités pour des thérapies géniques par des vecteurs de virus.

Source : http://www.tmd.ac.jp/english/press-release/20181011_1/index.html