Modellistica dei dati non numerici nella biologia di sistemi

Thought LeadersDr. Eshan MitraPostdoctoral ResearcherLos Alamos National Laboratory

Un'intervista con Dott. Eshan Mitra, Ph.D., dal laboratorio nazionale di Los Alamos, discutente l'importanza dei modelli elaborati dal calcolatore nella biologia e lo sviluppo di un modello più accurato della via di fosforilazione di RAF.

Perché i modelli elaborati dal calcolatore sono utilizzati nella biologia di sistemi?

Usiamo i modelli elaborati dal calcolatore per studiare i trattamenti nella biologia che sono provocatori direttamente osservare con gli esperimenti. I nostri modelli mettono a fuoco sulle vie di segnalazione delle cellule: colloca delle proteine in una cella che funzionano insieme per eseguire una determinata funzione, quale la crescita delle cellule.

Da TampoCredito di immagine: Tampo/Shutterstock

Possiamo usare questo tipo di modello per capire e simulare come una cella risponderebbe ad un determinato stimolo come una dose di una droga. Possiamo capire come le droghe specifiche funzionano al livello di diverse celle ed anche possiamo considerare le nuove proteine di segnalazione come obiettivi potenziali della droga.

Quanto sono sofisticati i modelli elaborati dal calcolatore correnti utilizzati nello sviluppo della droga? Perché è importante che i nuovi modelli sono sviluppati?

I modelli correnti di biologia di sistemi provano a descrivere come le concentrazioni di proteine importanti di segnalazione in una cella cambiano col passare del tempo.

Il modello può essere scritto tipicamente come insieme delle equazioni differenziali. Queste equazioni possono essere simulate su un computer per predire come una cella risponderà a determinate circostanze, come una droga che lega ad una proteina.

Una sfida in costruzione questi modelli sta scegliendo i valori numerici associati, chiamati parametri di modello. Queste hanno potuto essere le quantità come la velocità di una reazione chimica particolare, o la concentrazione di enzima nella cella.

Spesso, queste quantità sono dure da misurare direttamente. Che cosa dobbiamo fare invece è chiamato installazione di parametro: Esaminiamo una certa altra proteina nel modello che è stato misurato e scegliamo i valori numerici per il modello in modo che l'output di modello abbini le misure sperimentali.

Sviluppare i nuovi e modelli accurati è importante perché ci dà la potenza premonitrice. Con un modello accurato, noi può esaminare una determinata proteina nella cella e chiedere, questo sarebbe un buon obiettivo della droga? Se bloccassimo l'attività di questa proteina, che cosa accadrebbe alla cella? Ma le nostre previsioni saranno soltanto buone quanto il modello usato per generarli.

Da 123dartistCredito di immagine: 123dartist/Shutterstock

Che cosa è la via di segnalazione di RAF e come è implicati nel cancro?

La RAF è una proteina in questione in una via di segnalazione per la crescita delle cellule. Quando un ricevitore alla superficie di una cella riceve un segnale svilupparsi, passaggi di quel segnale con RAF sul modo di dire la cella di svilupparsi.

Nel cancro, la RAF può essere mutata, tali che dice sempre la cella di svilupparsi, senza un segnale. Ciò causa la crescita incontrollata di un tumore. La RAF mutata è trovata in circa 60% dei casi del melanoma ed inoltre è stata veduta in alcuni casi di tumore del colon e del cancro polmonare.

Di conseguenza, la RAF è un obiettivo popolare per le droghe di cancro. Se una droga bloccasse l'attività di RAF, quella potrebbe rallentare la crescita di un tumore. Ma mirare alla RAF è stata provocatoria: molti candidati della droga hanno progettato per inibire la RAF invece hanno causato un aumento nell'attività di RAF.

In nostro documento, abbiamo analizzato un modello di RAF che mostra come queste droghe d'ottimizzazione possono andare male.

Descriva prego l'algoritmo voi sviluppato di recente.

Quando analizziamo i modelli come il modello della segnalazione di RAF, vogliamo i valori numerici nel modello - velocità di reazione e concentrazioni nella proteina - essere accurati come possibile.

Che gente fa è tipicamente trova “per adattarsi„ per quei valori facendo uso dei dati numerici. Per esempio, potreste avere un esperimento dove qualcuno ha misurato la quantità di attivo RAF alle dosi di farmaco differenti. Poi potete sintonizzare i valori numerici nel modello in modo che il modello sia d'accordo con i dati.

Che cosa il nostro approccio fa diversamente è ci lascia egualmente usare i dati non numerici per misura il modello. Per esempio, un esperimento potrebbe indicare che una droga fa diminuire la segnalazione di RAF, senza specificare da cui.

Comprendendo questo genere di misura, possiamo immettere più informazioni nel nostro modello e quello rende il modello più accurato.

L'individuazione emozionante è quella con abbastanza di queste misure non numerice, possiamo realmente ottenere i valori numerici per le velocità della reazione nel modello ed usiamo quelli per fare le previsioni numeriche.

Pensate che questo approccio dovrebbe applicarsi a tutti gli studi di interazione della droga?

Sono eccitato circa le domande possibili di questo approccio. Gli esperimenti non numerici tendono ad essere più facili da eseguire che quei numerici e di conseguenza, la maggior parte dei esperimenti pubblicati di biologia cellulare sono non numerici.

Così se state sviluppando un nuovo modello di segnalazione delle cellule per scoprire come la vostra nuova droga funzionerà, c'è una buona probabilità che c'è già un esperimento pubblicato che ha generato i dati non numerici circa cui state esaminando.

In caso affermativo, poi il nostro approccio permette di comprendere quelle informazioni nel modello. Quello porta ad un modello più accurato che è più probabile dargli le buone previsioni circa la droga.

Che cosa sono i punti seguenti per la vostra ricerca?

Voglio rendere questo approccio accessibile ad altri ricercatori. Il mio punto seguente sta sviluppando un programma informatico di open source che esegue automaticamente l'approccio.

Il programma legge dentro un modello di segnalazione delle cellule, con sia i dati numerici che non numerici e le esecuzioni un algoritmo di ottimizzazione per sintonizzare il modello per essere d'accordo con i dati.

La mia speranza è che questo programma permetterà ad altri biologi di applicare il nostro approccio verso la scoperta medica emozionante seguente.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Circa Dott. Eshan Mitra

Il Dott. Eshan Mitra è un ricercatore postdottorale al laboratorio nazionale di Los Alamos. Eshan utile il suo Ph.D. alla Cornell University, dove ha studiato i meccanismi molecolari dietro le risposte allergiche.

La sua attività in corso mette a fuoco sui metodi e sullo sviluppo di software per biologia di sistemi. Eshan sta sviluppando gli strumenti per la simulazione ed analizzare dei modelli delle reti di segnalazione delle cellule.

Kate Anderton

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Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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