Modelando dados Não-Numéricos na biologia de sistemas

Thought LeadersDr. Eshan MitraPostdoctoral ResearcherLos Alamos National Laboratory

Uma entrevista com Dr. Eshan Mitra, Ph.D., do laboratório nacional de Los Alamos, discutindo a importância de modelos de computador na biologia e a revelação de um modelo mais exacto do caminho da fosforilação do RAF.

Por que os modelos de computador são usados na biologia de sistemas?

Nós usamos modelos de computador para estudar os processos na biologia que são desafiantes observar directamente com experiências. Nossos modelos centram-se sobre caminhos da sinalização da pilha: ajusta-se das proteínas em uma pilha que trabalham junto para executar uma determinada função, tal como o crescimento da pilha.

Por TampoCrédito de imagem: Tampo/Shutterstock

Nós podemos usar este tipo de modelo para compreender e simular como uma pilha responderia a um determinado estímulo como uma dose de uma droga. Nós podemos compreender como as drogas específicas se operam a nível de pilhas individuais, e igualmente podemos considerar proteínas novas da sinalização como alvos potenciais da droga.

Como são sofisticados os modelos de computador actuais usados na revelação da droga? Por que é importante que os modelos novos estão desenvolvidos?

Os modelos actuais da biologia de sistemas tentam descrever como as concentrações de proteínas importantes da sinalização em uma pilha mudam ao longo do tempo.

Tipicamente o modelo pode ser escrito como um grupo de equações diferenciais. Estas equações podem ser simuladas em um computador para prever como uma pilha responderá a determinadas circunstâncias, como uma droga que liga a uma proteína.

Um desafio em construir estes modelos está escolhendo os valores numéricos associados, chamados os parâmetros modelo. Estas podiam ser quantidades como a velocidade de uma reacção química particular, ou a concentração de uma enzima na pilha.

Frequentemente, estas quantidades são duras de medir directamente. O que nós temos que fazer pelo contrário é chamado encaixe do parâmetro: Nós olhamos alguma outra proteína no modelo que foi medido, e escolhemos valores numéricos para o modelo de modo que o modelo output fósforos as medidas experimentais.

Desenvolver modelos novos e exactos é importante porque nos dá a potência com carácter de previsão. Com um modelo exacto, nós pode olhar uma determinada proteína na pilha e pedi-la, este seria um bom alvo da droga? Se nós obstruímos a actividade desta proteína, que aconteceria à pilha? Mas nossas previsões serão somente tão boas quanto o modelo usado para gerá-los.

Por 123dartistCrédito de imagem: 123dartist/Shutterstock

Que são o caminho da sinalização do RAF, e como são ele involvidos no cancro?

O RAF é uma proteína envolvida em um caminho da sinalização para o crescimento da pilha. Quando um receptor na superfície de uma pilha receber um sinal crescer, passagens desse sinal com o RAF na maneira a dizer a pilha para crescer.

No cancro, o RAF pode tornar-se transformado, tais que diz sempre a pilha para crescer, sem um sinal. Isto causa o crescimento descontrolado de um tumor. O RAF transformado é encontrado em aproximadamente 60% de casos da melanoma, e foi visto igualmente em alguns casos do cancro do cólon e do câncer pulmonar.

Em conseqüência, o RAF é um alvo popular para drogas de cancro. Se uma droga obstruiu a actividade do RAF, aquela poderia retardar o crescimento de um tumor. Mas visar o RAF foi desafiante: muitos candidatos da droga projectaram inibir o RAF causaram pelo contrário um aumento na actividade do RAF.

Em nosso papel, nós analisamos um modelo do RAF que mostra como estas drogas deescolha de objectivos podem ir mal.

Descreva por favor o algoritmo que você desenvolveu recentemente.

Quando nós analisamos modelos como o modelo da sinalização do RAF, nós queremos os valores numéricos no modelo - velocidades da reacção e concentrações da proteína - ser tão exactos como possível.

Tipicamente que povos fazem é encontra “para caber” para aqueles valores usando dados numéricos. Por exemplo, você pôde ter uma experiência onde alguém medisse a quantidade de RAF activo em doses diferentes da droga. Então você pode ajustar os valores numéricos no modelo de modo que o modelo concorde com os dados.

O que nossa aproximação faz diferentemente é deixa-nos igualmente usar dados não-numéricos para caber o modelo. Por exemplo, uma experiência pôde mostrar que uma droga diminui a sinalização do RAF, sem especificar por quanto.

Incluindo este tipo da medida, nós podemos pôr mais informação em nosso modelo, e aquele faz o modelo mais exacto.

Encontrar emocionante é aquele com as bastante destas medidas não-numéricas, nós podemos realmente obter valores numéricos para velocidades da reacção no modelo, e usamos aqueles para fazer previsões numéricas.

Você pensa que esta aproximação deve ser aplicada a todos os estudos da interacção de droga?

Eu sou entusiasmado sobre os pedidos possíveis para esta aproximação. as experiências Não-numéricas tendem a ser mais fáceis de executar do que as numéricas, e em conseqüência, a maioria de experiências publicadas da biologia celular são não-numéricas.

Assim se você está construindo um modelo novo da sinalização da pilha para encontrar como sua droga nova trabalhará, há uma boa possibilidade que há já uma experiência publicada que gere dados não-numéricos sobre o que você está olhando.

Em caso afirmativo, então nossa aproximação torna possível incluir essa informação no modelo. Isso faz para um modelo mais exacto que seja mais provável lhe dar boas previsões sobre a droga.

Que são os passos seguintes para sua pesquisa?

Eu quero fazer esta aproximação acessível a outros pesquisadores. Meu passo seguinte está desenvolvendo um programa informático do open source que execute a aproximação automaticamente.

O programa lê dentro um modelo da sinalização da pilha, junto com dados numéricos e não-numéricos, e corridas um algoritmo de optimização para ajustar o modelo para concordar com os dados.

Minha esperança é que este programa permitirá outros biólogos de aplicar nossa aproximação para a descoberta médica emocionante seguinte.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o Dr. Eshan Mitra

O Dr. Eshan Mitra é um pesquisador pos-doctoral no laboratório nacional de Los Alamos. Eshan ganhou seu Ph.D. na Universidade de Cornell, onde estudou os mecanismos moleculars atrás das respostas alérgicas.

Seu trabalho actual centra-se sobre métodos e programação de software para a biologia de sistemas. Eshan está desenvolvendo ferramentas para simular e analisar modelos de redes de sinalização da pilha.

Kate Anderton

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Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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