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L'étude découvre le rôle majeur de PRMT1 en cardiomyopathie dilatée

Dans une étude publiée dans l'iScience, professeur Akiyoshi Fukamizu du centre des sciences de la vie pour la dynamique de survie, Tsukuba a avancé l'Alliance de recherches (université de Tsukuba, du JAPON) et l'organisme de recherche rapporté des travaux récents sur la découverte du rôle majeur de PRMT1 en cardiomyopathie dilatée (DCM).

Le coeur pompe le sang à tous les organes et tissus de notre fuselage qui ont besoin de l'oxygène et des éléments nutritifs qu'il transporte. Aux Etats-Unis, le taux de mortalité dû aux myocardiopathies est plus grand que les 10.000 morts par an. D'autre part, dans un des types de cardiopathie les plus courants, DCM, le muscle (cardiaque) de coeur agrandit et affaiblit, évitant le coeur du sang de pompage efficacement. D'ailleurs, au moment de la liste pour la transplantation cardiaque, l'âge moyen est 4years (réf. 1), et environ plus de 10% d'enfants affectés avec DCM sont morts à l'âge 2 (réf. 2). Tandis qu'on le sait que des mutations dans le gène du régulateur RBM20 d'épissage alternatif ont été montrées pour entraîner DCM humain (réf. 3), information génétique telle que l'expression du gène et épissage alternatif lié à DCMs reste non identifié.

La méthylation d'arginine est une modification de posttranslational des protéines, et est catalysée par des méthyltransférases d'arginine de protéine (PRMTs). PRMT1, active d'amajormethyltransferase en cellules mammifères, règle des fonctions cellulaires variées telles que l'expression du gène, la réplication de l'ADN, et la prolifération cellulaire. Il est de note celui que ces fonctionnements ont été recensés par des expériences avec des cellules de culture, alors que les rôles physiologiques de la méthylation d'arginine ont été en grande partie inconnus.

Les études précédentes ont montré que les niveaux d'expression de PRMT1 ont été changés dans le tissu cardiaque des patientes d'insuffisance cardiaque. Cependant, nous n'avons pas compris le rôle de PRMT1 à la normale ou au coeur de manqu. Pour aborder cette question, les chercheurs ont produit de la souris knockout du coeur-détail PRMT1, à savoir la souris de PRMT1-cKO, qui manque de PRMT1 dans les cardiomyocytes, les muscles cardiaques. Intéressant, les souris de PRMT1-cKO ont développé DCM sévère de l'étape et de la mort subite juvéniles, proposant que PRMT1 soit critique pour la fonction cardiaque correcte.

Pour découvrir le mécanisme étant à la base du dysfonctionnement de coeur chez des souris de PRMT1-cKO, les chercheurs se sont concentrés sur l'épissage alternatif de l'ARN messager (ARNm), parce que quelques régulateurs de épissure ont été connus comme objectifs de méthylation de PRMT1. L'épissage alternatif est un système cellulaire qui produit un grand choix de protéines à partir d'un génome en sélectant quelle partie des gènes devrait être traduite aux protéines. Utilisant l'ARN d'un haut-débit ordonnançant (ARN-seq) pour l'analyse de gène, les chercheurs ont trouvé les configurations de épissure anormales d'ARNm des familles multigéniques au coeur de PRMT1-deficient, proposant que le dysregulation de l'épissage alternatif soit fortement lié à la fonction cardiaque défectueuse observée chez des souris de PRMT1-cKO.

Récent, un certain nombre d'études ont proposé que l'épissure anormale d'ARNm soit liée à la pathogénie de DCM ; cependant, ses mécanismes de régulation sont en grande partie inconnus. « Nos découvertes peuvent devenir une découverte pour comprendre le mécanisme de DCM, » dit Akiyoshi Fukamizu. « DCM a le pronostic sérieux, particulièrement en cas de patients à de jeunes âges, y compris des mineurs. Nous espérons que notre étude bénéficiera le développement des demandes de règlement neuves pour des patients de DCM. »