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Lo studio scopre il ruolo importante di PRMT1 in cardiomiopatia dilatata

In uno studio pubblicato in iScience, il professor Akiyoshi Fukamizu del centro per la dinamica di sopravvivenza, Tsukuba di scienze biologiche ha avanzato la ricerca Alliance (università di Tsukuba, di GIAPPONE) ed il gruppo di ricerca ha riferito un lavoro recente sulla scoperta del ruolo importante di PRMT1 in cardiomiopatia dilatata (DCM).

Il cuore pompa il sangue a tutti gli organi e tessuti del nostro organismo che hanno bisogno dell'ossigeno e delle sostanze nutrienti che porta. Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità dovuto le cardiomiopatie è maggior di 10.000 morti all'anno. D'altra parte, in uno dei tipi di malattie di cuore più comuni, DCM, il muscolo (cardiaco) del cuore ingrandice e si indebolisce, impedendo il cuore il sangue di pompaggio efficientemente. Inoltre, ai tempi dell'elenco per il trapianto cardiaco, l'età media è 4years (rif. 1) ed approssimativamente più di 10% dei bambini influenzati con DCM sono morto all'età 2 (rif. 2). Mentre è conosciuto che le mutazioni nel gene del regolatore RBM20 di splicing alternativo sono state indicate per causare DCM umano (rif. 3), le informazioni genetiche quale espressione genica e lo splicing alternativo relativo a DCMs rimane non identificati.

La metilazione dell'arginina è una modifica di posttranslational delle proteine ed è catalizzata dai methyltransferases dell'arginina della proteina (PRMTs). PRMT1, attivo di amajormethyltransferase in cellule di mammiferi, regolamenta le varie funzioni cellulari quali espressione genica, il replicazione del dna e la proliferazione delle cellule. È della nota quello che queste funzioni sono state identificate dagli esperimenti con le cellule di cultura, mentre i ruoli fisiologici di metilazione dell'arginina sono stati in gran parte sconosciuti.

Gli studi precedenti hanno mostrato che i livelli di espressione di PRMT1 sono stati cambiati nel tessuto del cuore dei pazienti dell'infarto. Tuttavia, non abbiamo capito il ruolo di PRMT1 nel normale o nel cuore di venire a mancare. Per rivolgere questo problema, i ricercatori hanno generato PRMT1 il mouse knockout cuore-specifico, vale a dire mouse di PRMT1-cKO, che manca di PRMT1 nei cardiomyocytes, i muscoli di cuore. Interessante, i mouse di PRMT1-cKO hanno sviluppato DCM severo dalla fase e dalla morte improvvisa giovanili, suggerenti che PRMT1 fosse critico per la funzione cardiaca adeguata.

Per scoprire il meccanismo che è alla base della disfunzione del cuore in mouse di PRMT1-cKO, i ricercatori hanno messo a fuoco su splicing alternativo del RNA messaggero (mRNA), perché alcuni regolatori d'impionbatura sono stati conosciuti come obiettivi di metilazione di PRMT1. Lo splicing alternativo è un sistema cellulare che produce varie proteine da un genoma selezionando quale parte dei geni dovrebbe essere tradotta alle proteine. Facendo uso di un RNA di alto-capacità di lavorazione che ordina (RNA-seguente) per l'analisi del gene, i ricercatori hanno trovato i reticoli d'impionbatura aberranti del mRNA dei geni multipli nel cuore di PRMT1-deficient, suggerenti che il dysregulation di splicing alternativo fosse collegato forte alla funzione cardiaca difettosa osservata in mouse di PRMT1-cKO.

Recentemente, una serie di studi hanno suggerito che l'impionbatura anormale del mRNA fosse collegata con la patogenesi di DCM; tuttavia, i sui meccanismi regolatori sono in gran parte sconosciuti. “I nostri risultati possono trasformarsi in in un'innovazione per la comprensione del meccanismo di DCM,„ dice Akiyoshi Fukamizu. “DCM ha prognosi seria, particolarmente nei casi dei pazienti alle giovani età, compreso gli infanti. Speriamo che il nostro studio avvantaggi lo sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti di DCM.„