Visar pontos de verificação imunes no microglia podia reduzir o neuroinflammation fora de controle

Um grupo de investigador do Hospital Geral (MGH) de Massachusetts está propor que isso visar os pontos de verificação imunes - moléculas que regulam a actividade do sistema imunitário - nas pilhas imunes chamadas microglia poderia reduzir os aspectos inflamatórios de doenças neurodegenerative importantes como a doença da doença de Alzheimer, de Parkinson e a esclerose de lateral amyotrophic (ALS). Em seu artigo de revisão publicado na introdução de outubro da neurociência da natureza, discutem como a actividade descontrolada do microglia contribui ao neurodegeneration nestes e em outras circunstâncias neurodegenerative.

O “Microglia tem três funções essenciais: uma “sentinela” função que examine e detecte mudanças dentro do cérebro, um “nurturer” função que promova o bem estar neuronal com as acções tais como a remoção das pilhas e dos restos de morte, e um “guerreiro” função que defenda o cérebro contra infecções e toxinas,” explica o EL Khoury de Joseph, DM, do centro de MGH para a imunologia e doenças inflamatórios e da divisão de doenças infecciosas, autor superior do relatório. “Em cérebros saudáveis, os pontos de verificação imunes no microglia mantêm função “do guerreiro a” na verificação. O rompimento daqueles pontos de verificação inicia ou propaga o neurodegeneration.”

Quando o microglia for reconhecido por muito tempo como as pilhas imunes inatas do cérebro, a equipe de MGH é a primeira para traçar estas três funções, com base em testes padrões da expressão genética dentro das pilhas. Após ter detalhado como o microglia realiza estas funções, a revisão dos autores como os processos podem ir awry em diversas desordens neurodegenerative:

  • Na doença de Alzheimer, o microglia é sabido para acumular em torno das amyloid-beta chapas, e as mutações em diversos genes microglial podem aumentar o risco de desenvolver a doença. Uma incapacidade do microglia prosseguir com produção persistente de amyloid-beta conduz à liberação dos factores inflamatórios que mais adicional o acordo o “nurturer” das pilhas funciona, transformando eventualmente os em um formulário doença-associado que induza o neuroinflammation persistente, prejudicial;
  • Na doença de Parkinson, o microglia ativado é sabido para ser abundante no negro do substantia, a estrutura do cérebro que é danificada na doença. Os estudos do ANIMAL DE ESTIMAÇÃO têm mostrado microglia inflamatório difundido cedo no curso da doença, e a evidência sugere que a mesma meio “situação da espada de gume duplo” considerada na doença de Alzheimer - em que regulamento inicialmente protector do escape do microglia, conduzindo ao neuroinflammation prejudicial persistente - igualmente ocorra em Parkinson.
  • No ALS, o microglia inflamatório foi encontrado perto dos neurônios feridos no cérebro dos pacientes. Em um modelo do rato que leva um gene do mutante SOD1 - um de diversos genes que, quando transformados, podem causar herdado forma do ALS - o microglia foi encontrado para ser protector no início da doença mas neurotoxic em estados avançados.

Os investigador igualmente descrevem como inicialmente o microglia protector pode escapar o regulamento e se tornar prejudicial na esclerose múltipla, na doença de Huntington, e em diversas outras circunstâncias neurodegenerative.

A equipe identifica três pontos de verificação imunes potenciais no microglia - Trem2, que regula todas as três funções; Cx3cr1, que regula as funções da sentinela e do nurturer, e o caminho do progranulin, que igualmente regula funções da sentinela e do nurturer. Evidencie pontos ao dysregulation de Trem2 e de progranulin na doença de Alzheimer, no ALS e nas outras desordens; e Cx3cr1 é sabido para alterar o curso da doença nos modelos animais da doença da doença de Alzheimer, de Parkinson, do ALS e das outras desordens.

Quando as terapias imunes do ponto de verificação para o cancro - descoberta de que recebido recentemente o prémio nobel na medicina - forem projectadas inibir os pontos de verificação que impedem o sistema imunitário das pilhas de ataque do tumor, na doença neurodegenerative o objetivo seria activar os pontos de verificação que poderiam reduzir e potencial eliminar o neuroinflammation fora de controle, retornando o microglia a seu estado neuroprotective saudável. O EL Khoury e seus colegas está trabalhando agora para melhorar a compreensão de como o microglia contribui ao neurodegeneration.

“Analisando os testes padrões da transcrição e do regulamento microglial do gene em diversos estados da doença, compreendendo como aqueles testes padrões podem ser alterados pela progressão do envelhecimento e da doença, e correlacionar aquelas mudanças ao comportamento microglial é essencial,” diz. “Expandir estudos dos modelos animais aos pacientes humanos permanece um desafio que exija a revelação dos modelos celulares novos, seguros baseados em amostras pacientes e de tecnologias adicionais para a imagem lactente e a análise. E as técnicas novas para incorporar o microglia em organoids tridimensionais - órgãos diminutos crescidos dos tecidos vivos - são uma descoberta seguinte crucial que precise de ser conseguida.” O EL Khoury é um professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina de Harvard.

Source: https://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2306