El alcance de puntos de verificación inmunes en microglia podía reducir el neuroinflammation fuera de control

Un grupo de investigadores del Hospital General (MGH) de Massachusetts está proponiendo que eso el alcance de los puntos de verificación inmunes - moléculas que regulan la actividad del sistema inmune - en las células inmunes llamadas microglia podría reducir los aspectos inflamatorios de enfermedades neurodegenerative importantes como enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ALS). En su crítica publicada en la aplicación de octubre la neurología de la naturaleza, discuten cómo la actividad incontrolada del microglia contribuye al neurodegeneration en éstos y otras condiciones neurodegenerative.

El “Microglia tiene tres funciones esenciales: un “centinela” función que reconoce y detecta cambios dentro del cerebro, un “nurturer” función que ascienda bienestar neuronal con acciones tales como eliminación de las células y de los escombros de muerte, y un “guerrero” función que defiende el cerebro contra infecciones y toxinas,” explica el EL Khoury, Doctor en Medicina de José, del centro de MGH para la inmunología y las enfermedades inflamatorias y de la división de enfermedades infecciosas, autor mayor del parte. “Cerebros sanos, los puntos de verificación inmunes en microglia mantienen “función del guerrero la” en la verificación. La desorganización de esos puntos de verificación inicia o propaga el neurodegeneration.”

Mientras que el microglia se ha reconocido de largo como las células inmunes naturales del cerebro, las personas de MGH son las primeras para delinear estas tres funciones, sobre la base de configuraciones de la expresión génica dentro de las células. Después de detallar cómo el microglia realiza estas funciones, la revista de los autores cómo los procesos pueden entrar mal en varios desordenes neurodegenerative:

  • En enfermedad de Alzheimer, el microglia se sabe para acumular alrededor de placas amiloide-beta, y las mutaciones en varios genes microglial pueden aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad. Una incapacidad del microglia para continuar con la producción persistente de amiloide-beta lleva a la baja de los factores inflamatorios que más futuro funciona el compromiso el “nurturer” de las células, transformándolos eventual en una forma enfermedad-asociada que induzca el neuroinflammation persistente, perjudicial;
  • En la enfermedad de Parkinson, el microglia activado se sabe para ser abundante en el nigra del substantia, la estructura del cerebro que se daña en la enfermedad. Los estudios del ANIMAL DOMÉSTICO han mostrado microglia inflamatorio disperso temprano en el curso de la enfermedad, y las pruebas sugieren que la misma clase de situación de la “espada de doble filo” considerada en la enfermedad de Alzheimer - en qué regla inicialmente protectora del escape del microglia, llevando al neuroinflammation perjudicial persistente - también ocurra en Parkinson.
  • En el ALS, el microglia inflamatorio se ha encontrado cerca de las neuronas heridas en el cerebro de pacientes. En un modelo del ratón que llevaba un gen del mutante SOD1 - uno de varios genes que, cuando están transformados, puedan causar heredado forma del ALS - el microglia se ha encontrado para ser protector en el inicio de la enfermedad pero neurotoxic en los estados avanzados.

Los investigadores también describen cómo el microglia protector puede escape la regla y llegar a ser inicialmente perjudicial en esclerosis múltiple, la enfermedad de Huntington, y varias otras condiciones neurodegenerative.

Las personas determinan tres puntos de verificación inmunes potenciales en el microglia - Trem2, que regula las tres funciones; Cx3cr1, que regula las funciones del centinela y del nurturer, y el camino del progranulin, que también regula funciones del centinela y del nurturer. Evidencie los puntos al dysregulation de Trem2 y del progranulin en enfermedad de Alzheimer, el ALS y otros desordenes; y Cx3cr1 se sabe para alterar el curso de la enfermedad en los modelos animales de la enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, del ALS y de otros desordenes.

Mientras que las terapias inmunes del punto de verificación para el cáncer - descubrimiento cuyo recientemente está recibido el Premio Nobel En remedio - se diseñan para inhibir los puntos de verificación que previenen el sistema inmune de las células del tumor que atacan, en enfermedad neurodegenerative la meta sería activar los puntos de verificación que podrían reducir y potencialmente eliminar el neuroinflammation fuera de control, volviendo microglia a su estado neuroprotective sano. El EL Khoury y sus colegas ahora está trabajando para perfeccionar la comprensión de cómo el microglia contribuye al neurodegeneration.

“Analizando las configuraciones de la transcripción y de la regla microglial del gen en varios estados de la enfermedad, entendiendo cómo esas configuraciones se pueden alterar por la progresión del envejecimiento y de la enfermedad, y correlacionar esos cambios al comportamiento microglial es esencial,” él dice. “Desplegar estudios de los modelos animales a los pacientes humanos sigue siendo un reto que requerirá el revelado de los nuevos, seguros modelos celulares basados en muestras pacientes y de las tecnologías adicionales para la proyección de imagen y el análisis. Y las nuevas técnicas para incorporar microglia en los organoids tridimensionales - órganos miniatura crecidos de tejidos vivos - son una ruptura siguiente crucial que necesita ser lograda.” El EL Khoury es profesor adjunto del remedio en la Facultad de Medicina de Harvard.

Fuente: https://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2306