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Cancro da mama como uma doença dinâmica

Thought LeadersDr. Andrew EwaldProfessor of Cell BiologyJohns Hopkins University School of Medicine

Uma entrevista com Dr. Andrew Ewald, Ph.D., discutindo a influência do myoepithelium no crescimento do cancro da mama e a importância de estudar a metástase.

Que são o microambiente do tumor e como ele são ligados à metástase?

O microambiente do tumor é um termo geral que descreve todas as coisas que são uma parte do tumor mas não é células cancerosas. Isto inclui pilhas epiteliais saudáveis, pilhas do sistema imunitário, vasos sanguíneos e a matriz extracelular (ECM); um andaime das proteínas que cerque cada tecido no corpo, incluindo tumores. O ECM igualmente inclui características não-celulares, tais como a porcentagem do oxigênio.

Célula cancerosa no tecido - Giovanni CancemiCrédito de imagem: Giovanni Cancemi/Shutterstock

O microambiente do tumor é uma região hypoxic que contem um grupo de sinalização forte de pilhas que podem suportar as forças mecânicas e os sinais químicos que cercam o tumor.

Este ambiente é importante porque determina como as células cancerosas responderão ao tratamento e assim, o prognóstico da doença. Os resultados pacientes não são baseados apenas no tamanho do tumor e no número de mutações que contem. Em lugar de, os resultados têm muito para fazer com o diálogo entre células cancerosas e o resto do corpo, especialmente as pilhas e as proteínas encontradas dentro do microambiente do tumor.

Um objetivo central de meu laboratório é distinguir entre a promoção e a resistência. Nós fazemos este construindo sistemas experimentais no laboratório onde nós podemos determinar se um factor dado no microambiente é importante ou não no crescimento do tumor.

Se um factor particular é encontrado para ser importante para o crescimento do tumor, nós pudemos querer inibi-lo. Ingualmente, se um factor está inibindo o crescimento do tumor, nós pudemos querer reforçar sua actividade para impedir a metástase.

Que é sabido actualmente sobre o microambiente do cancro da mama e as fases da invasão do tecido?

O cancro da mama tem dois formulários distintos; in situ e invasor. In situ de carcinoma Ductal (DCIS), por exemplo, é uma frase extravagante para as pilhas de cancro da mama que são cercadas por algumas de suas limitações normais do tecido. Isto inclui pilhas myoepithelial e a membrana do porão; um grupo especializado de proteínas que cercam os canais do peito.

Enquanto as células cancerosas são interior o myoepithelium e a membrana do porão, o patologista diagnosticá-la-á como in situ de carcinoma ductal. Sobre 99% destes pacientes terá grandes resultados.

Onde se torna desafiante é quando as pilhas quebraram com o myoepithelium, que é definido clìnica como o cancro da mama invasor. Mesmo se as células cancerosas quebraram com o myoepithelium é a característica decidindo no meio se um diagnóstico de DCIS ou do cancro da mama invasor está feito.

Em relação ao microambiente do cancro da mama, nosso laboratório e muito outro provaram em numerosas ocasiões que as proteínas que cercam o tumor são muito importantes.

Por exemplo, collagen-1 é uma proteína muito abundante no corpo humano. Quando uma mulher detecta uma protuberância em seu peito, está sentindo uma abundância de colagénio. Esta abundância não é como um par moléculas extra - é tanto proteína extra que causa uma protuberância. O trabalho dos laboratórios tais como Patricia Keely mostrou que este collagen-1 é um promotor muito forte da invasão do cancro.

Nossa pesquisa considerou esta também. Nós mostramos recentemente que se você põe células cancerosas perto de collagen-1, alinharão o collagen-1 em algo que se assemelha às trilhas de caminho de ferro que se usam então para migrar fora do tumor.

O myoepithelium, por outro lado, está resistindo a invasão do tumor. Conseqüentemente, se há um myoepithelium, o cancro não é invasor, visto que se há uma ruptura no myoepithelium, as células cancerosas migram para fora em outros tecidos. Nós centramo-nos este projecto sobre a tentativa compreender como aquele trabalhou, como pensar sobre ele, e o que nós poderíamos fazer em seguida.

Pilhas de cancro da mama que submetem-se à metástase através do vaso sanguíneo - movendo-se para uma outra área do corpo Giovanni CancemCrédito de imagem: Giovanni Cancemi/Shutterstock

Descreva por favor seu cancro da mama circunvizinho da pesquisa recente.

Nós soubemos que a presença e a integridade da camada myoepithelial eram a diferença entre uma doença benigna e invasora, mas nós quisemos compreender como trabalhou.

Nós começamos pelos ensaios de construção da cultura 3D, que permitiriam que nós crescessem tecidos inteiros no laboratório. Você pode pensar da organização do tecido como sendo como passas em um molde Gelatinizar-se-o; você tem estas estruturas crescer dentro de um ambiente tridimensional das proteínas.

Nós usamos vários truques genéticos para visualizar as pilhas que estavam tentando invadir em uma cor e nas pilhas myoepithelial em uma outra cor.

O que estava golpeando imediatamente era que o myoepithelium estava respondendo activamente ao comportamento invasor das células cancerosas.

Nós veríamos as células cancerosas invasoras marchar para a frente, e o myoepithelium alcança para fora, recupera-as, e empurra-as para trás para dentro. Na maioria das vezes, o myoepithelium ganharia.

Katarina Sirka

Filme confocal do tempo-lapso do tempo real 3D das pilhas epiteliais de Twist1-expressing (vermelhas) que invadem na matriz extracelular circunvizinha e então que estão sendo contidas e puxadas por pilhas myoepithelial normais (verde). Crédito de imagem: Katarina Sirka.

Vendo isto, nós éramos realmente entusiasmado, mas primeiramente, nós necessários testar se este era uma correlação ou algo que fossem causal relacionadas. Nós arranjamos relações diferentes de pilhas myoepithelial às pilhas invasoras e pudemos mostrar que as pilhas que mais myoepithelial você teve, menos invasão ocorreu até o ponto onde você teve uma camada myoepithelial completa com essencialmente nenhuma invasão.

O passo seguinte era compreender a base molecular desta interacção. Nós inibimos os caminhos diferentes envolvidos com a adesão entre as pilhas myoepithelial ou a contracção das pilhas myoepithelial. Nossos resultados mostraram que ambas aquelas características, adesão, e contracção, estiveram exigidas para que o myoepithelium actue como uma barreira ao comportamento invasor.

Como seus resultados diferem à pesquisa precedente, e que faz este meio para pacientes?

Como é diferente? A analogia que nós gostamos de se usar aqui é que os povos souberam que a presença do myoepithelium correlacionou com os resultados pacientes e que era suficiente para um diagnóstico do cancro da mama invasor, mas o que não conheceu era como aquelas pilhas myoepithelial trabalharam.

Antes de nossa pesquisa, era possível isto era puramente uma correlação. Nossos são um de um número muito pequeno de papéis que testaram se as pilhas myoepithelial estão envolvidas funcional na invasão de oposição, ou se eram apenas um bom marcador para a presença de invasão.

O conceito o mais importante que este papel introduz é o myoepithelium como uma barreira dinâmica. A analogia que eu gosto de se usar está entre aquela de uma parede do castelo. Imagine a parede exterior em um castelo; se essa parede é rompida, o exército de invasão pode simplesmente ser executado através dela. Não há nenhuma resistência mais adicional de uma parede depois que há um furo grande nele.

Contudo, o que nós mostramos é que o myoepithelium é melhor pensamento como de uma defesa do futebol ou do futebol. A célula cancerosa pode quebrar embora parcialmente, mas as pilhas myoepithelial migrarão activamente, para tentar empurrá-lo para trás para dentro.

A ideia de uma resposta dinâmica às mudanças dentro de um tecido está tendo um impacto na pesquisa em outras doenças. Os cientistas estão começando agora considerar a participação das pilhas e de barreiras epiteliais em uma maneira completamente diferente.

Em resposta de sua segunda pergunta, o conceito chave aqui é que nós aumentamos nossa compreensão de como o myoepithelium trabalha e agora estamos colaborando activamente com os patologistas para testar se nós podemos leverage esta compreensão de como o myoepithelium trabalha para fornecer uma avaliação mais particularizada e mais personalizada do risco de retorno para mulheres o cancro da mama ou o DCIS.

Que são os passos seguintes para sua pesquisa?

Minha metástase dos estudos de laboratório; aquela é a coisa que do número um nós estamos interessados no estudo. Nós estamos tentando compreender como as pilhas normais, com uma série de mutações, adquirem a capacidade para espalhar através do corpo, sobrevivem a um ambiente estranho, invadem o sistema imunitário, e crescem eventualmente tumores em órgãos distantes.

Nós somos centrados primeiramente sobre esta pergunta a respeito do cancro da mama porque está nesta doença que nós pensamos que nós poderíamos fazer o impacto o mais grande e o mais imediato em resultados pacientes com mais pesquisa.

No momento em que, nós estamos tentando compreender como as pilhas do sistema imunitário interagem com as células cancerosas enquanto estão espalhando através do corpo.

Nós igualmente estamos trabalhando para compreender a maneira em que os caminhos moleculars na célula cancerosa permitem que sobreviva enquanto espalha com o corpo e as transições em um órgão distante.

Se nós podemos compreender toda a este, e modelamos os dados usando sistemas computacionais, nós devemos poder ter um impacto real em resultados pacientes.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o Dr. Andrew Ewald

O Dr. Ewald recebeu seu bacharelato na física com honras da faculdade de Haverford. Ganhou seu Ph.D. na bioquímica e na física molecular do Instituto de Tecnologia de Califórnia.

Terminou o trabalho pos-doctoral com Zena Werb na biologia mamário e no cancro na Universidade da California, San Francisco. O Dr. Ewald juntou-se à faculdade de Johns Hopkins em 2008.

É um membro da associação americana para a investigação do cancro, da sociedade para a biologia desenvolvente, e da sociedade americana para a biologia celular.

O trabalho do Dr. Ewald foi reconhecido com a concessão morfológica de 2011 ciências da associação americana dos anatomistas para suas contribuições para o campo da morfogênese epitelial.

Kate Anderton

Written by

Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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