Studio: L'ottimizzazione della mutazione genomica specifica nel cancro al seno migliora la sopravvivenza

L'ottimizzazione della mutazione comune in pazienti con il recettore ormonale che (HR+) HER2 positivo negativo (HER2-) ha avanzato il cancro al seno con il alpelisib alfa-specifico dell'inibitore di phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) migliora significativamente la sopravvivenza senza progressione, secondo i risultati dirottura riferiti a ESMO 2018.

“Alpelisib è la prima droga per mostrare un vantaggio in un sottogruppo genomica di pazienti di cancro al seno,„ ha detto l'autore principale Fabrice André, oncologo e professore dell'oncologia medica al Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francia. Ha spiegato: “Abbiamo avuti le droghe di HER2-targeted - mirando alla proteina HER2 - ma, finora, l'uso di genomica del tumore realmente non abbiamo fornito la cura pratica di cancro al seno, a differenza del melanoma o del cancro polmonare.„

Circa 40% dei pazienti con il cancro al seno di HR+ hanno mutazioni di PIK3CA, attivanti la via della chinasi PI3 che piombo alla progressione ed alla resistenza del cancro alla terapia endocrina. Alpelisib (BYL719) è un inibitore orale di PI3K che è alfa specifica. “L'alfa isoforma di PI3-kinase è quella che è subita una mutazione nel cancro al seno. Gli inibitori precedenti di PI3K hanno mirato a tutte e quattro le isoforme così là erano molte tossicità,„ André celebre. Una prova precedente di fase 1 con alpelisib ha mostrato l'efficacia preliminare di promessa ed il profilo di sicurezza trattabile.

La prova SOLAR-1 ha ripartito le probabilità su 572 donne postmenopausali o gli uomini con HR+, HER2- hanno avanzato il cancro al seno; 341 hanno avuti mutazioni di PIK3CA quando il tessuto del tumore è stato provato. I pazienti hanno avuti stato di buona prestazione (stato cooperativo orientale del gruppo (ECOG) di oncologia di? 1) ed aveva ricevuto una o più righe priori di terapia ormonale ma di nessuna chemioterapia per cancro al seno avanzato. Precedentemente non avevano ricevuto fulvestrant, o alcun PI3K, Akt o inibitore del mTOR e non erano sulla terapia anticancro concorrente.

I pazienti sono stati ripartiti con scelta casuale a alpelisib orale (300 mg/giorno) o a placebo più fulvestrant intramuscolare (500 mg ogni 28 giorni ed i giorni 1 e 15 del ciclo di trattamento 1). Il punto finale primario era liberamente localmente sopravvivenza valutata di progressione (PFS) in pazienti con le mutazioni di PIK3CA, individuate nel tessuto del tumore.

I risultati hanno mostrato che il PFS era quasi due volte lungo in pazienti con le mutazioni di PIK3CA ripartite con scelta casuale a alpelisib confrontato al gruppo del placebo. Il PFS mediano era di 11,0 mesi nel braccio del alpelisib confrontato a 5,7 mesi nel gruppo del placebo (rapporti di rischio intervallo di confidenza di 95%, di 0,65 [ci] 0,50 - 1,25, p=0.00065) a seguito mediano di 20,0 mesi.

Appena al disopra un terzo (36%) dei pazienti con PI3KCA-mutated misurabile ha avanzato il cancro al seno (n=262) ha risposto a alpelisib più fulvestrant, mentre il tasso di risposta globale nel placebo/gruppo fulvestrant era 16% (p=0.0002). Il punto finale secondario di PFS localmente valutato in pazienti senza mutazioni di PI3KCA non ha incontrato il punto finale predefinito del proof of concept (HR0.85, ci 0.58-1.25 di 95%, 7.4-5.6mo mediano).

André ha detto: “Alpelisib offre il potenziale per speranza di vita aumentata in pazienti con il cancro al seno avanzato HER2- di HR+ con le mutazioni di PI3KCA.„ Ma ha avvertito: “Per ora, seguito è short in modo da non possiamo dire se c'è un vantaggio a lungo termine di sopravvivenza. Ma il alpelisib ha aumentato la sopravvivenza senza progressione e quello eventualmente tradurrà a miglioramento nel risultato.„

Commentando lo studio per ESMO, prof. Angelo Di Leo, il capo del dipartimento dell'oncologia medica, ospedale di Prato, Italia, ha detto: “Questa è la prima prova per mostrare un vantaggio clinicamente pertinente con un inibitore di PI3K combinato con la terapia endocrina in pazienti con il cancro al seno avanzato HER2- di HR+ con le mutazioni di PIK3CA.„

Di Leo ha aggiunto: “La tappa critica seguente sarà di capire quando e come, questo composto dovrebbe essere incorporato nell'algoritmo corrente del trattamento - in anticipo, congiuntamente alla terapia endocrina e ad un inibitore CDK4/6, o in sequenza, dopo la progressione di malattia sulla combinazione di terapia endocrina e di inibitore CDK4/6.„ Ha avvertito che una limitazione dello studio era che soltanto un numero modesto dei pazienti è stato pretrattato con gli inibitori CDK4/6, che si sono trasformati in in un nuovo livello di cura in questa regolazione.

Gli effetti collaterali più frequenti con alpelisib erano iperglicemia, che André ha detto potrebbe essere gestito con metformina, la nausea, l'appetito in diminuzione e l'eruzione. Ha detto: “Non c'è la tossicità pericolosa o la tossicità principale che si penserebbe che abbia pregiudicato la qualità di vita. Ciò è buona perché il alpelisib è una droga che è supposta essere data prima della chemioterapia.„

Tenendo conto di più ampie implicazioni, André ha detto: “Questo studio apre la porta per genomica clinica per cancro al seno come il primo studio per indicare che il trattamento basato sul profilo genomica del tumore di un paziente - specificamente mutazione di PI3KCA - può migliorare il risultato.„ Ha predetto: “Questi risultati avranno un effetto principale per pratica perché dobbiamo applicare la prova genomica per il cancro al seno.„

Di Leo ha acconsentito: “Se gli inibitori di PI3K si trasformano in in un'opzione del trattamento per i pazienti con cancro al seno avanzato, valutare le mutazioni di PIK3CA facendo uso dei campioni del plasma (biopsie liquide) si trasformerà in in livello di cura, con il considerevole vantaggio di questo essere una procedura non invadente.„

Sorgente: https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/SOLAR-aplelisib-fulvestrant-breast-cancer-Andre