As drogas aprovadas para o tratamento de cancro da mama são eficazes e toleradas bem nos homens

Está crescendo a evidência que as drogas aprovadas para o tratamento do cancro da mama nas mulheres são igualmente eficazes e toleradas bem nos homens, de acordo com o estudo o maior da real-vida investigar ainda o tratamento e os resultados nos homens com o cancro da mama e os dois estudos mais adicionais a ser relatados em ESMO 2018.

Aproximadamente um em cada 100 exemplos do cancro da mama (1%) ocorre nos homens. Contudo, houve poucos estudos em perspectiva nos homens, e os ensaios clínicos de tratamentos de cancro da mama excluíram frequentemente homens assim que as recomendações do tratamento são extrapoladas pela maior parte dos resultados dos ensaios clínicos nas mulheres.

Para aprender mais sobre o tratamento do cancro da mama em pesquisadores dos homens analisou os dados clínicos recolhidos pela plataforma metastática do cancro da mama da estratégia epidemiológica e da economia médica (MBC de ESME) entre janeiro de 2008 e dezembro de 2014. Esta base de dados nacional recolhe dados da real-vida de 18 centros detalhados franceses do cancro para todos os pacientes diagnosticados recentemente com o cancro da mama metastático que começa pelo menos um tratamento.

Os pesquisadores recuperaram os dados para homens com o cancro da mama metastático incluído na base de dados e compararam seus tratamento e resultado com os aqueles nas mulheres. Encontraram 149 homens do total de 16.701 pacientes (0,89%). Os homens eram ligeira mais idosos do que as mulheres (idade média 68,1 anos contra 60,6 anos, p<0.0001). Apenas sobre três quartos dos homens (105/149; ) cancro da mama negativo epidérmico positivo (HR+)/humano do receptor tido da hormona 78,4% de crescimento do factor do receptor 2 (HER2), que era uma proporção ligeira mais alta do que nas mulheres (65,6%, p=0.0019).

Os resultados mostraram que os homens receberam tratamentos similares às mulheres com cancro da mama metastático. Apenas sob a metade daqueles com HR+/HER2-negative o cancro da mama (45/105, 42,9%) recebeu a terapia hormonal da linha da frente: tamoxifen (20/45), inibidor do aromatase + hormona luteinizing que libera os analogs (LHRH) da hormona (18/45) ou outro (7/45).

Sua sobrevivência progressão-livre mediana era 9,8 meses, que era similar àquela considerada em um grupo combinado de mulheres (13,0 meses, p=0.8) com a mesma idade, histologia e categoria do cancro da mama, lugar da metástase e tratamento do assistente.

Um em quatro homens com cancro da mama de HR+/HER2- (29/105, 27,6%) foi tratado com a quimioterapia linha da frente. Sua sobrevivência progressão-livre mediana era igualmente similar a um grupo combinado de mulheres que recebem a quimioterapia (6,9 meses contra 6,3 meses, relação do perigo intervalo de confiança 0.69-2.23 de 1,24, de 95%). A sobrevivência total para a população inteira dos homens incluídos na base de dados era igualmente similar àquela para as mulheres (41,8 meses contra 34,9 meses, p=0.745).

“Nós relatamos em uma da série a mais grande de homens com doença metastática, com dados detalhados em sua gestão e resultado com tipos de tratamento diferentes,” disse o estudo Jean-Sebastien Frenel autor, do Institut de Cancerologie do mais l'Ouest, Nantes, França. “Nós encontramos que a maioria dos homens com doença metastática de HR+/HER2- tinham recebido a quimioterapia da linha da frente e ao redor 40% tinha recebido a terapia hormonal. A maioria dos pacientes que recebem a terapia hormonal foram tratados com o tamoxifen e o restante recebeu inibidores do aromatase. Mas poucos pacientes receberam inibidores do aromatase mais analogs de LHRH apesar de algumas directrizes que recomendam que devem ser dados na combinação.”

Frénel relatou: “A sobrevivência progressão-livre fornecida pela quimioterapia ou pela terapia hormonal era similar nos homens como nas mulheres.” Em termos das implicações clínicas, sugeriu: “A terapia hormonal deve ser dada aos homens com cancro da mama metastático de HR+/HER2- na ausência da crise visceral.” Adicionou que os oncologistas devem estar cientes que os inibidores do aromatase não devem ser dados sem analogs de LHRH. O estudo está continuando e avaliará em seguida a predominância da mutação de BRCA na população paciente.

Comentando nos resultados para ESMO, Agnes Jager, o oncologista médico e o professor adjunto no instituto do cancro da universidade médica do Erasmus, Rotterdam, os Países Baixos disseram: “As características olhadas e o resultado estudo recente de um tumor em uma grande coorte dos homens com cancro da mama preliminar mas de tais dados extensivos em cancro da mama avançado nos homens faltavam até aqui.” Adicionou: “Este estudo novo mostra que o prognóstico dos homens e das mulheres é similar, que é do grande valor enquanto este justifica nossa prática clínica actual. Nós tratamos actualmente homens com o cancro da mama em uma maneira similar às mulheres, que seja apoiada agora por estes dados.”

Jager notou que embora o estudo o maior de seu tipo, o número de homens com cancro da mama fosse ainda pequeno e os dados faltassem na extensão de estado avançado da doença, da mutação de BRAC e de tipo de quimioterapia. Contudo, disse: “Mais informações detalhadas e continuação mais a longo prazo indicarão se há as características ou os factores prognósticos que são específicos para os homens, que permitirão que nós mudem a prática no futuro.”

Tratamento hormonal

Os resultados da primeira experimentação randomised em perspectiva para avaliar tratamentos hormonais diferentes nos homens com cancro da mama (2) mostraram que os níveis de estradiol, um formulário da hormona estrogénica da hormona, diminuído íngreme com uma gonadotropina que libera o analogue da hormona (GnRHa) mais o tamoxifen ou o exemestane do inibidor do aromatase mas aumentado com o tamoxifen sozinho mediram após um período de um tratamento de 6 meses.

Mais de 90% dos pacientes de cancro da mama masculinos têm a doença de HR+. O Tamoxifen é actualmente o padrão da terapia hormonal do cuidado mas há uns dados limitados em suas eficácia e segurança nos homens e uma pouca informação na outra hormona que obstrui tratamentos.

A experimentação Male-GBG54 randomised 55 homens com cancro da mama à terapia hormonal com um de três regimes como a terapia adjuvante ou metastática por seis meses: tamoxifen (20mg pelo dia); tamoxifen + gonadotropina que libera o analogue da hormona (GnRHa) (subcutâneo cada 3 meses); exemestane (25mg/day) + GnRHa.

O Tamoxifen obstrui a hormona estrogénica de anexar aos receptors da hormona em células cancerosas quando o exemestane for um inibidor do aromatase que iniba a síntese da hormona estrogénica. O uso de analogues de GnRH nos homens com cancro da mama é controverso mas é baseado em reduzir níveis de testosterona quando usado em combinação com inibidores ou antiandrogens do aromatase.

Os resultados relatados em ESMO 2018 mostraram o nível mediano de estradiol aumentado por 67% em três meses e por 41% em seis meses nos homens tratados com o tamoxifen sozinho. Ao contrário, os níveis do estradiol diminuíram por 85% após três meses nos homens tratados com um analogue de GnRH mais o tamoxifen e por 73% naqueles que recebem um analogue de GnRH mais o exemestane. Os níveis de Estradiol continuaram a ser diminuídos em seis meses com analogues de GnRH mais o tamoxifen ou o exemestane. Estas terapias foram toleradas bem sem sinais de segurança.

Os pesquisadores igualmente avaliaram o impacto do tratamento na qualidade de vida e da função sexual nos homens com o cancro da mama tratado com a terapia hormonal pela primeira vez, usando um questionário validado (os sintomas dos homens do envelhecimento escalam o questionário) e a avaliação da função eréctil (deslocamento predeterminado internacional da função eréctil). Os resultados mostraram que o tamoxifen teve pouco impacto em qualidade de vida saúde-relacionada ou da função eréctil nos homens com cancro da mama quando a combinação de analogue de GnRH mais o exemestane teve um efeito adverso principal em ambas as medidas.

O autor principal Mattea Reinisch, de Klinikum Essen-Mitte, Essen, Alemanha, disse: “Nós observamos uma diminuição profunda e estável do estradiol nos pacientes que recebem a combinação de tamoxifen ou de um inibidor do aromatase mais GnRH por seis meses da terapia dentro da experimentação masculina. A supressão do estradiol periférico é uma condição necessária para um benefício terapêutico da terapia da glândula endócrina nos homens com cancro da mama ao receber um inibidor do aromatase mais o analogue de GnRH. Dentro do braço do monotherapy do tamoxifen, os valores do estradiol aumentados. Estas mudanças são sabidas dos pacientes de cancro da mama fêmeas e foram esperadas.”

Reinisch adicionou: Do “o monotherapy Tamoxifen deve ser mantido como a terapia hormonal padrão para homens com cancro da mama. Os efeitos secundários são moderado, danificando mal o comportamento sexual. A combinação com o GnRH influenciou o bem estar e a função eréctil dos pacientes profunda.”

Comentando no estudo, o professor adjunto Agnes Jager disse: “Os autores devem ser felicitada com uma experimentação randomised em uma população tão rara do estudo, que deva ter sido um esforço real. Contudo, é deplorável que a supressão do estradiol em 3 meses era o valor-limite preliminar. Embora seja relevante saber a se e a que níveis da extensão E2 mudam ao longo do tempo durante estratégias diferentes do tratamento da glândula endócrina, tanto quanto eu sei a supressão E2 em 3 meses é nem um valor-limite substituto validado nem clìnica útil para a eficácia do tratamento da glândula endócrina.”

Jager adicionou: “Encontrar que o tamoxifen sem um agonista de LHRH conduziu a um aumento pronunciado dos níveis E2 depois que 3 e 6 meses do tratamento não são novos, embora o grau do aumento seja um tanto inesperado.” Mas advertiu que o valor-limite usado no estudo não respondeu à pergunta de se um agonista de LHRH deve ser adicionado ao tamoxifen nos homens e uma pesquisa mais adicional é necessário nesta. “Devido aos efeitos secundários severos dos agonistas de LHRH nos homens e ao impacto negativo na qualidade de vida, claridade sobre esta é da grande importância clínica.”

Prolongando a sensibilidade às terapias hormonais

O ribociclib dependente do inibidor da quinase 4 e 6 do cyclin (inibidor CDK4/6) mais o letrozole do inibidor do aromatase tem a segurança e a tolerabilidade comparáveis como a terapia de primeira linha nos homens com cancro da mama avançado HR+/HER2- àquela considerada nas mulheres, de acordo com resultados da preliminar de uma experimentação internacional da fase 3 relatada em ESMO 2018.

A maioria de pacientes com cancro da mama de HR+ tornam-se resistentes às terapias hormonais ao longo do tempo tão lá são muito interesse em encontrar tratamentos para prolongar ou restaurar a sensibilidade. Inibir o CDK4/6 foi identificada como um alvo potencial para superar ou atrasar a resistência à terapia hormonal em HR+/HER2-breast avançado.

O ribociclib do inibidor CDK4/6 é aprovado para o uso em combinação com um inibidor do aromatase para tratar as mulheres pós-menopáusicos com o cancro da mama avançado HR+/HER2- que não receberam nenhum tratamento precedente para cancro da mama avançado baseado em resultados de uma experimentação que mostra a sobrevivência progressão-livre significativamente prolongada. Contudo, os homens não foram incluídos no estudo.

Os 20 homens CompLEEment-1 incluídos experimentais internacionais com HR+, HER2- avançaram o cancro da mama nos primeiros 1008 pacientes registrados quem terminou 56 dias da continuação ou interrompidos antes da interrupção dos dados. Foram tratados em uma base da aberto-etiqueta com o ribociclib (600mg pela semana do dia, 3 das semanas on/1 fora) mais o letrozole (2.5mg/day). Os pacientes masculinos igualmente receberam o goserelin concomitante (implante 3.6mg subcutâneo cada 28 dias). Uma análise provisória pre-de planeamento foi conduzida aproximadamente 15 meses após o primeiro paciente visita primeiramente para o resultado preliminar da segurança e da tolerabilidade.

Os resultados relatados em ESMO 2018 mostraram que os eventos adversos os mais freqüentes nos homens eram os resplendores quentes (30,0%), o neutropenia (20,0%) e a constipação (20,0%). Eventos adversos da severidade da categoria 3 ou neutropenia incluído mais alto (4 pacientes, 20,0%), aminotransferase aumentada da alanina (2 pacientes, 10%) e aminotransferase aumentada (1 paciente, 5,0%). A prolongação do quarto era rara, de ocorrência em 3 homens (15,0%) e em todos os eventos era a categoria 1 ou 2.

Apenas sobre um terço (35,0%) dos homens exigiu a redução ou a interrupção da dose devido aos eventos adversos, quando dois homens interromperam o tratamento devido aos eventos adversos.

“Nós podemos concluir nesta subpopulação dos homens que a tolerabilidade e a toxicidade prevista com ribociclib nos homens são não diferentes às mulheres. E isto aumenta nossa confiança nos dados obtidos em grandes experimentações com mulheres a fim traduzir os resultados e a aplicabilidade aos homens, “disse o autor principal Claudio Zamagni, cabeça do peito e da oncologia médica Gynaecological, hospital de Sant'Orsola Malpighi, Bolonha, Itália. A combinação de terapia hormonal mais o ribociclib deve ser considerada como uma opção igualmente para os pacientes masculinos com o cancro da mama metastático de HR+ HER2-,” sugeriu. Notou que este era o primeiro estudo para avaliar a segurança de um inibidor CDK4/6 nos homens, adicionando que os dados da eficácia estarão relatados com continuação mais a longo prazo no futuro.

Comentando no estudo, o professor adjunto Agnes Jager considerou que as limitações eram os números pequenos e a falta de dados da eficácia na altura do relatório. Disse: “Como esperado, não havia nenhuma diferença principal na segurança comparada aos dados previamente publicados da toxicidade para mulheres, à excecpção da predominância do neutropenia.” Este era menos freqüente comparado com os pacientes de cancro da mama fêmeas no estudo de MONALEESA 2 (categoria 3/4: 20,0% nos homens contra 59,3% nas mulheres).

Jager sugeriu que se os resultados semelhantes foram mostrados em outros estudos, este poderia ser do interesse de um ponto de vista mecanicista. “Uma das explicações pôde ser que há um efeito tóxico género-dependente na medula. Alternativamente, poderia ser uma reflexão de concentrações diferentes do plasma de ribociclib nos homens e mulheres,” sugeriu. Se este era o caso, a eficácia poderia ser mais baixa no homem. Continuou: “A primeira etapa é para a frente comparar o resultado entre os homens e as mulheres dentro do CompLEEment estudam, assim como cruz-comparam com outros estudos nas mulheres.”

Resumir os três estudos, Dr. Stefan Zimmerman, centro Hospitalier Universitaire Vaudois, Suíça, disse: “Os pacientes de cancro da mama masculinos parecem tirar proveito da terapia da glândula endócrina a um grau similar como mulheres. Além disso, estes resultados de pesquisa adicionam à literatura actual que sugere que a adição de analogues de GnRH possa melhorar no tamoxifen apenas, mas os estudos com valores-limite clínicos são necessários. Última, é urgente que as estratégias que provaram que eficaz em defering a resistência à terapia da glândula endócrina nas mulheres estão explorados nos homens com cancro da mama avançado também, incluindo os inibidores CDK4/6.”

Source: https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESME-GBG54-CompLEEment-male-breast-cancer-tamoxifen-Sirieix-Reinish-Zamagni