O estudo sugere a estratégia nova para matar pilhas da melanoma

Pense da proteína BH3 como um dedo que desligue um interruptor da sobrevivência da célula cancerosa. O problema é que a maioria de células cancerosas encontraram maneiras de remover este “dedo” - geralmente, quebrando a acção de um gene chamado p53 que põe o dedo BH3 no movimento. Pense agora de Bcl-2 como o interruptor próprio. Quando o cancro quebra p53, o dedo BH3 nunca move-se, e o interruptor da sobrevivência Bcl-2 permanece sobre. Apesar dos milhares de estudos publicados, os pesquisadores não tiveram muita sorte directamente proteger a acção de p53. Mas, BH3 é uma outra história. As drogas existem essa indicação a acção de BH3, chamada colectivamente (criativa…) “Mimetics BH3.” Por exemplo, o venetoclax da droga é um BH3 mimetic que ganhe a aprovação do FDA contra o cancro de sangue CLL e mostre a promessa contra o cancro de sangue relacionado, TUDO.

O mimetics BH3 igualmente sucedeu no laboratório contra o formulário perigoso do cancro de pele, melanoma. Mas ao contrário dos cancros de sangue, parece que a melanoma tem uma maneira furtivo de trabalhar em torno do mimetics BH3.

Agora, um centro do cancro da Universidade do Colorado, departamento da dermatologia, estudo publicado nas mostras da morte celular e da doença do jornal como a melanoma escapa o mimetics BH3 existente, e sugere uma estratégia nova para obstruir esta avenida do escape.

O problema é que Bcl-2 próprio não é o único interruptor que, quando saido na posição de "ON", mantem células cancerosas vivas. BCL-2 descreve uma família das proteínas, e mesmo quando Bcl-2 próprio é desligado, as pilhas da melanoma podem obter sinais ingualmente eficazes da sobrevivência de um outro membro BCL-2 da família, a saber a proteína MCL-1. O estudo actual quis saber o que aconteceria se ambos estes interruptores foram desligados ao mesmo tempo.

Quando o grupo usou um primo do venetoclax, chamado navitoclax, para silenciar Bcl-2 junto com a droga de investigação A-1210477 para silenciar MCL-1, as pilhas da melanoma morreram. Não somente a combinação de navitoclax e de A-1210477 matou pilhas da melanoma e amostras pacientes da melanoma apesar das mutações específicas que conduzem a doença ou se o paciente tratamentos precedentes recebidos, mas a combinação tinha matado igualmente as pilhas deinício (aka células estaminais de cancro) que resistem frequentemente o tratamento para reiniciar a doença.

“Nas células cancerosas, há uma mistura de pro-morte e de proteínas da anti-morte. Segundo o balanço, estas pilhas vivem ou morrem. Por usando-se navitoclax e A-1210477 para abafar Bcl-2 e MCL-1, nós removemos as proteínas da anti-morte e, no balanço, as células cancerosas morrem,” diz o primeiro autor, Nabanita Mukherjee, PhD, investigador associado da faculdade no departamento de Faculdade de Medicina do CU da dermatologia. O trabalho é publicado dos laboratórios do afastamento cilindro/rolo. David Norris e Yiqun Shellman.

Além do que Bcl-2 e MCL-1, havia um terceiro jogador genético nesta história BCL-2 da família da “o interruptor sobrevivência.” No cancro da mama, DRP-1 faz proteínas da morte. Mas, o estudo actual mostra que na melanoma, DRP-1 tem o efeito oposto, fazendo proteínas da anti-morte. A combinação de navitoclax e de A-1210477 actuou contra DRP-1. Além, quando o grupo usou CRISPR/Cas9 para abafar completamente DRP-1, as pilhas da melanoma foram matadas mais eficientemente.

“Isto que encontra não foi relatado antes, e nossos resultados sugerem que a inibição DRP-1 coopere com a terapia do mimetics BH3 na melanoma,” Mukherjee dizem.

“Embora os tratamentos para a melanoma avançaram dramàtica, as opções alternativas são ainda necessários, especialmente para os pacientes a que não responda nem não ter uma recaída da corrente visada ou das imunoterapias,” dizem Mukherjee. “Nossos estudos sugerem que o conceito de visar membros da família BCL-2 múltiplos vala a exploração mais para estes pacientes.”

Source: http://www.ucdenver.edu/