O estudo descobre o fenômeno raro dos anticorpos que trabalham junto contra a malária

Os cientistas que investigam como o sistema imunitário humano defende contra a malária descobriram um fenômeno raro: anticorpos que trabalham junto para ligar a um ponto vulnerável no parasita.

A pesquisa nova, publicada recentemente em avanços da ciência, mostra que os anticorpos que trabalham junto podem conduzir a uma proteína na pilha do parasita de superfície travando a em uma conformação espiral, como um corkscrew largo, obstruindo o parasita de começar seu ciclo de vida no anfitrião humano e, daqui, da protecção contra a infecção.

“As primeiras imagens eram bastante notáveis e davam nos que nossas primeiras introspecções em como o peptide de superfície prolongado poderia ser reconhecido,” diz a divisão de Andrew, o PhD, um professor da pesquisa de Scripps e o autor correspondente do estudo. “CryoEM foi serido excepcionalmente a resolver esta estrutura e abre a porta para resolver outro como ele. Para ajudar a fazer uma vacina eficaz, nós precisamos de compreender o modo direito de reconhecimento deste peptide tipicamente flexível por anticorpos.”

O estudo é parte de um esforço internacional para melhorar em cima da vacina a mais avançada da malária, chamada RTS, S, que estêve nos ensaios clínicos. A vacina do candidato tem actualmente aproximadamente 25 a 50 por cento eficaz segundo o regime vacinal, mas com centenas de morte do milhares de pessoas ainda da malária todos os anos, os pesquisadores estão procurando maneiras de remodelar ou reformulate vacinas.

Para fazer este, os cientistas no terreno de Califórnia da pesquisa de Scripps estão investigando os anticorpos que o corpo humano produz quando dado o RTS, vacina de S. Estão especialmente interessados nos anticorpos que ligam ao parasita de malária cedo em seu ciclo de vida e protegem contra a infecção--e se estes anticorpos imitam aqueles produzidos pela infecção natural.

“Se você pode obstruir essa primeira fase nos seres humanos, você pode obstruir o ciclo de vida inteiro do parasita,” diz Jonathan Torres, assistente de pesquisa na pesquisa de Scripps e no co-primeiro autor do estudo.

Estes anticorpos protectores são sabidos para ligar à proteína do circumsporozoite da malária, a proteína a mais abundante na superfície do parasita, mas ninguém pôde obter um olhar claro em como o fazem. Compreender como estes anticorpos fazem seus trabalhos pode ajudar a guiar o projecto das vacinas da malária que podem acender a mesma resposta do anticorpo. Esta técnica é chamada projecto vacinal racional.

Usando uma técnica de imagem lactente chamada microscopia do cryo-elétron (EM), os cientistas obtiveram as primeiras imagens de um anticorpo limitado à proteína do circumsporozoite. Estude co-primeiro autor David Oyen, PhD, um investigador associado na pesquisa de Scripps, diga-o que estêve surpreendido pelo que as estruturas cryo-EM revelaram.

A forma da proteína foi sempre dura de representar no centro devido a uma grande região da baixo-complexidade da proteína que consiste em muitas quatro repetições do ácido aminado que dão à proteína uma forma flexível, flexível. Os anticorpos do pensamento de Oyen ligariam a esta área “como grânulos em uma corda.”

Em lugar de, as estruturas cryo-EM mostraram a região da repetição da proteína do circumsporozoite fechado em uma estrutura espiral, com os 11 fragmentos do anticorpo (Fab311) que projectam-se para fora de seus locais obrigatórios, que consistem em duas repetições, e irradiando tangencial da espiral alongada.

Ainda mais surpreendente, a estabilidade espiral é dada pelos contactos entre os anticorpos. “É como se ligam os braços junto para formar um complexo mais forte,” diz Oyen. Tanto quanto os cientistas estão cientes, este é a primeira vez que a estrutura tridimensional da região da repetição da proteína do circumsporozoite foi explicada, agradecimentos ao inter-anticorpo de estabilização contacta. “É somente devido às repetições múltiplas da seqüência nesta proteína que estes contactos do inter-anticorpo são possíveis,” Oyen diz.

“Esta estrutura é muito emocionante--a seqüência da repetição do ácido aminado quatro tinha sido encontrada por si só experimental há muitos anos para formar uma beta-volta e as repetições do múltiplo previram o helicoidal-tipo estruturas, mas esta estrutura é muito diferente daquelas como é um corkscrew muito largo e muito alongado como uma escadaria espiral grande,” diz Ian Wilson, DPhil, professor da biologia estrutural na pesquisa de Scripps, cadeira de Hansen do departamento da biologia estrutural e computacional Integrative e autor co-correspondente do estudo.

O anticorpo mostrado com a proteína do circumsporozoite neste estudo é apenas um de muitos esses os planos da equipe à imagem com cryo-EM. Esperam comparar estruturas para ver se os anticorpos protectores compartilham de quaisquer características. Alguns puderam ter contactos do inter-anticorpo, alguns não puderam.

“Nós queremos fazer a vacina da malária tão boa quanto possível,” Oyen diz. “E nós somos esperando nós podemos usar estas estruturas cryo-EM para projectar candidatos vacinais novos ou melhorados.”

Source: https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20181023-wilson-ward-malaria.html