El estudio destapa el fenómeno raro de los anticuerpos que trabajan junto contra malaria

Los científicos que investigaban cómo el sistema inmune humano defiende contra malaria han destapado un fenómeno raro: anticuerpos que trabajan junto para atar a un sitio vulnerable en el parásito.

La nueva investigación, publicada recientemente en avances de la ciencia, muestra que los anticuerpos que trabajan juntos pueden dar lugar a una proteína en la célula del parásito superficial poniéndola el seguro en una conformación espiral, como un sacacorchos ancho, cegando el parásito de comenzar su ciclo vital en el ordenador principal humano y, por lo tanto, de la protección contra la infección.

“Las primeras imágenes eran muy notables y dieron nos que nuestros primeros discernimientos en cómo el péptido superficial extendido podría ser reconocido,” dice la sala de Andrew, doctorado, un profesor de la investigación de Scripps y al autor correspondiente del estudio. “CryoEM fue adaptado únicamente a resolver esta estructura y abre la puerta para resolver otras como él. Para ayudar a hacer una vacuna efectiva, necesitamos entender la manera correcta del reconocimiento de este péptido típicamente flexible por los anticuerpos.”

El estudio es parte de un esfuerzo internacional de perfeccionar sobre la vacuna más avanzada de la malaria, llamada RTS, S, que ha estado en juicios clínicas. La vacuna del candidato es actualmente el cerca de 25 a 50 por ciento de efectivo dependiendo del régimen vaccíneo, pero con todavía la muerte de cientos de miles de personas de la malaria cada año, los investigadores están buscando maneras de reajustar o de reformular vacunas.

Para hacer esto, los científicos en el campus de California de la investigación de Scripps están investigando los anticuerpos que el cuerpo humano produce cuando está dado el RTS, vacuna de S. Están especialmente interesada en los anticuerpos que atan al parásito de malaria temprano en su ciclo vital y protegen contra la infección--y si estos anticuerpos imitan ésos producidos por la infección natural.

“Si usted puede cegar esa primera fase en seres humanos, usted puede cegar el ciclo vital entero del parásito,” dice Jonatán Torres, asistente de investigación en la investigación de Scripps y el co-primer autor del estudio.

Estos anticuerpos protectores se saben para atar a la proteína del circumsporozoite de la malaria, la proteína más abundante en la superficie del parásito, pero nadie ha podido conseguir una mirada sin obstrucción en cómo la hacen. La comprensión cómo estos anticuerpos hacen de sus trabajos puede ayudar a conducir el diseño de las vacunas de la malaria que pueden chispear la misma reacción del anticuerpo. Esta técnica se llama diseño vaccíneo racional.

Usando una técnica de proyección de imagen llamada microscopia del cryo-electrón (EM), los científicos consiguieron las primeras imágenes de un anticuerpo limitado a la proteína del circumsporozoite. Estudie a co-primer autor David Oyen, doctorado, socio de investigación en la investigación de Scripps, dice que lo sorprendieron por lo que revelaron las estructuras cryo-EM.

La forma de la proteína ha sido siempre dura de representar debido a una región grande de la inferior-complejidad en el centro de la proteína que consistía en muchas cuatro repeticiones del aminoácido que dan a proteína una forma floja, flexible. Los anticuerpos del pensamiento de Oyen atarían a esta área “como molduras en una hilera.”

En lugar, las estructuras cryo-EM mostraron la región de la repetición de la proteína del circumsporozoite puesta el seguro en una estructura espiral, con 11 fragmentos del anticuerpo (Fab311) que sobresalían de sus puntos de enlace, que consisten en dos repeticiones, e irradiando tangencial de la espiral alargada.

Aún más asombrosamente, la estabilidad espiral es comunicada por los contactos entre los anticuerpos. “Es como si conecten las armas juntas para formar un complejo más fuerte,” dice Oyen. Por lo que los científicos son conscientes, esto es la primera vez que la estructura tridimensional de la región de la repetición de la proteína del circumsporozoite se ha aclarado, los gracias al inter-anticuerpo que se estabiliza contacto. “Está solamente debido a las repeticiones múltiples de la serie en esta proteína que estos contactos del inter-anticuerpo sean posibles,” Oyen dice.

“Esta estructura es muy emocionante--la serie de la repetición del aminoácido cuatro en sí mismo había sido encontrada experimental hace muchos anos para formar un beta-giro y las repeticiones del múltiplo predijeron el espiral-tipo estructuras, pero esta estructura es muy diferente de ésas como es un sacacorchos muy ancho y muy alargado como una escalera espiral magnífica,” dice a Ian Wilson, DPhil, profesor de la biología estructural en la investigación de Scripps, silla de Hansen del departamento de la biología estructural y de cómputo integrante y autor co-correspondiente del estudio.

El anticuerpo mostrado con la proteína del circumsporozoite en este estudio es apenas uno de muchos esos los planes de las personas a la imagen con el cryo-EM. Esperan comparar las estructuras para ver si los anticuerpos protectores comparten cualesquiera características. Algunos pudieron tener contactos del inter-anticuerpo, algunos no pudieron.

“Queremos hacer la vacuna de la malaria tan buena como sea posible,” Oyen dice. “Y somos esperando nosotros podemos utilizar estas estructuras cryo-EM para diseñar a nuevos o perfeccionados candidatos vaccíneos.”

Fuente: https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2018/20181023-wilson-ward-malaria.html