Les découvertes neuves mettent en valeur l'importance de la composante inflammatoire dans la pathogénie d'athérosclérose

Une des caractéristiques principales de l'athérosclérose est l'accumulation de lipides dans la couche intimale de la paroi artérielle. Dans les plaques athéroscléreuses, les cellules phagocytaires, telles que des macrophages, engloutissent les particules athérogènes de lipoprotéine (LDL) à basse densité, mais ne peuvent pas les traiter, et devenir ainsi des cellules spumeuses, ayant le cytoplasme bourré avec des gouttelettes de lipide. Des cellules spumeuses sont caractérisées par plusieurs caractéristiques typiques : elles ont diminué la capacité d'émigrer, tout en manifestant la production améliorée des cytokines pro-inflammatoires. Par conséquent les cellules spumeuses participent à l'inflammation chronique de mise à jour dans la lésion. De telles modifications de phénotype par rapport aux macrophages normaux devraient être basées sur des changements des configurations d'expression du gène de ces cellules. L'étude de la formation de cellule spumeuse est de l'importance principale pour notre compréhension de la pathogénie d'athérosclérose et pour le développement des outils diagnostiques et thérapeutiques nouveaux. Cependant, peu est connu jusqu'ici sur les modifications d'expression du gène qui interviennent pendant la conversion des macrophages en cellules spumeuses.

Les études précédentes ont montré plusieurs boîtiers des gènes ou vers le bas-réglé dans les macrophages en réponse à LDL oxydé, qui est connu pour être athérogène. Parmi les gènes -réglés étaient les récepteurs SCA et CD36 de Scavenger, les récepteurs nucléaires PPARγ, le LXRα et le RXRγ, et la protéine ABCA1 de flux de cholestérol. Concernant la réaction inflammatoire, LDL modifié a semblé déclencher le -règlement des gènes avec des activités anti-inflammatoires, telles qu'IL1-RA, DSCR1, annexin 1, et la protéine du répresseur SH3 de la tyrosine kinase du Burton, et vers le bas-règlement d'un certain nombre de gènes pro-inflammatoires, les protéines y compris l'hydrolase du leukotriene A4, la cathepsine G, l'élastase 2, de la RNase A famille 2 et 3, cytochromeb-245, et le CD64. Cependant, les puissants outils modernes, tels que l'analyse de transcriptome, peuvent fournir des caractéristiques plus détaillées sur la modification des configurations d'expression du gène pendant le développement de plaque athéroscléreuse et indiquer des relations causales entre les configurations d'expression du gène et l'altération phénotypique pathologique.

Nous avons exécuté une analyse de transcriptome des macrophages traités avec LDL athérogène qui entraîne l'accumulation intracellulaire de cholestérol. Nous avons employé la stratégie de l'analyse en amont pour l'évaluation causale des modifications d'expression. Cette stratégie a trois opérations importantes : (1) analyse des promoteurs et amplificateurs différentiel recensés des gènes exprimés pour recenser des facteurs de transcription impliqués dans le procédé à l'étude ; (2) reconstruction des voies de signalisation qui activent ces facteurs de transcription ; et (3) identification des maître-régulateurs de ces voies.

Dans cette étude, nous avons employé l'être humain les macrophages monocyte-dérivés traités avec différents échantillons lipoprotéine-contenants : lipoprotéine de haute densité (HDL), LDL indigène, qui n'induit pas l'accumulation de cholestérol en cellules cultivées, et 3 types de LDL athérogène modifié (LDL oxydé, LDL acétylé et LDL desialylated). Dans cette expérience, les concentrations inférieures de LDL indigène et la lipoprotéine lourde n'ont pas augmenté le total ou le teneur estérifié de cholestérol dans les macrophages cultivés. Après incubation avec les substances, l'ARNm a été isolé dans les cellules et analysé utilisant le haut-débit ordonnançant sur HiSeq 1500.

Dans cette étude, nous avons découvert 27 facteurs de transcription, y compris les véhicules de combat de génie, le Grèce-alpha, le BRCA1, les E2F-1, les E2F-6 et les EGR-1, qui étaient potentiellement responsables des changements de l'expression du gène induite par LDL athérogène modifié. Ces facteurs de transcription ont été employés pour recenser les maître-régulateurs (des gènes et des protéines) responsables du règlement de grandes cascades différentiel de gènes exprimés. Le plus fiable des maître-régulateurs recensés étaient IL7R, TIGIT, CXCL8, F2RL1, EIF2AK3, IL7, TSPYL2, ANXA1, DUSP1 et IL15. Dans la partie de discussion de notre papier, nous fournissons plus de petit groupe sur chacun de ces maître-régulateurs. Généralement les gènes qui -ont été réglés en réponse à l'accumulation de lipide dans les macrophages induits par LDL athérogène étaient en grande partie impliqués dans l'inflammation et la réaction immunitaire, et pas dans le métabolisme de cholestérol. Nos résultats proposent une possibilité que ce ne soit pas une accumulation de cholestérol qui entraîne une réaction d'immunité innée, mais plutôt la réaction immunitaire est une conséquence d'une réaction cellulaire LDL modifié. Ces résultats mettent en valeur l'importance de la composante inflammatoire dans la pathogénie de l'athérosclérose.

Source : http://benthamscience.com/