Os resultados novos destacam a importância do componente inflamatório na patogénese da aterosclerose

Uma das características principais da aterosclerose é a acumulação de lipidos na camada intimal da parede arterial. Em chapas atherosclerotic, as pilhas phagocytic, tais como macrófagos, tragam partículas atherogenic da lipoproteína (LDL) de baixa densidade, mas são incapazes de processá-las, e de transformar-se assim pilhas da espuma, tendo o citoplasma embalado com gotas do lipido. As pilhas da espuma são caracterizadas por diversas características típicas: diminuíram a capacidade para migrar, ao indicar a produção aumentada de cytokines pro-inflamatórios. Conseqüentemente as pilhas da espuma participam em manter a inflamação crônica na lesão. Tais mudanças do fenótipo em comparação com macrófagos normais devem ser baseadas em mudanças em testes padrões da expressão genética destas pilhas. O estudo da formação da pilha da espuma é da importância chave a nossa compreensão da patogénese da aterosclerose e para a revelação de ferramentas diagnósticas e terapêuticas novas. Contudo, pouco é sabido até agora nas mudanças da expressão genética que ocorrem durante a conversão dos macrófagos às pilhas da espuma.

Os estudos precedentes mostraram diversos conjuntos de genes acima ou para baixo-regulado nos macrófagos em resposta a LDL oxidado, que é sabido para ser atherogenic. Entre os genes acima-regulados eram as ESCUMALHAS dos receptors do SCAVENGER e CD36, os receptors nucleares PPARγ, LXRα e RXRγ, e a proteína ABCA1 do eflúvio do colesterol. Em relação à resposta inflamatório, LDL alterado pareceu provocar o acima-regulamento dos genes com actividades anti-inflamatórios, tais como IL1-RA, DSCR1, annexin 1, e a proteína do repressor SH3 da quinase da tirosina do Burton, e para baixo-regulamento de um número de genes pro-inflamatórios, incluindo a hidrolase do leukotriene A4, a catepsina G, o elastase 2, da família 2 e 3 do RNase A as proteínas, cytochromeb-245, e o CD64. Contudo, as ferramentas poderosas modernas, tais como a análise do transcriptome, podem fornecer uns dados mais detalhados na mudança de testes padrões da expressão genética durante a revelação atherosclerotic da chapa e revelar relacionamentos causais entre testes padrões da expressão genética e alterações fenotípicas patológicas.

Nós executamos uma análise do transcriptome dos macrófagos tratados com o LDL atherogenic que causa a acumulação intracelular do colesterol. Nós usamos a estratégia da análise ascendente para a interpretação causal das mudanças da expressão. Esta estratégia tem três etapas principais: (1) análise dos promotores e realçadores dos genes diferencial expressados identificados para identificar os factores da transcrição envolvidos no processo sob o estudo; (2) reconstrução dos caminhos da sinalização que activam estes factores da transcrição; e identificação (de 3) dos mestre-reguladores destes caminhos.

Neste estudo, nós usamos o ser humano os macrófagos monocyte-derivados tratados com as amostras decontenção diferentes: lipoproteína high-density (HDL), LDL nativo, que não induz a acumulação do colesterol em pilhas cultivadas, e 3 tipos de LDL atherogenic alterado (LDL oxidado, LDL acetificado e LDL desialylated). Nesta experiência, as baixas concentrações de LDL nativo e HDL não aumentaram o total ou o índice convertido do colesterol em macrófagos cultivados. Após a incubação com as substâncias, o mRNA foi isolado das pilhas e analisado usando a alto-produção que arranja em seqüência em HiSeq 1500.

Neste estudo, nós descobrimos 27 factores da transcrição, incluindo o c-Ets, o GR-alfa, os BRCA1, os E2F-1, os E2F-6 e os EGR-1, que eram potencial responsáveis para as mudanças na expressão genética induzida por LDL atherogenic alterado. Estes factores da transcrição foram usados identificando os mestre-reguladores (genes e proteínas) responsáveis para o regulamento de grandes cascatas de genes diferencial expressados. O mais seguros de mestre-reguladores identificados eram IL7R, TIGIT, CXCL8, F2RL1, EIF2AK3, IL7, TSPYL2, ANXA1, DUSP1 e IL15. Na secção da discussão de nosso papel, nós damos mais detalhe em cada um destes mestre-reguladores. Geralmente, os genes que acima-foram regulados em resposta à acumulação do lipido nos macrófagos induzidos por LDL atherogenic foram envolvidos na maior parte na inflamação e na resposta imune, e não no metabolismo do colesterol. Nossos resultados sugerem uma possibilidade que não seja a acumulação do colesterol que causa uma resposta inata da imunidade, mas um pouco a resposta imune é uma conseqüência de uma reacção celular LDL alterado. Estes resultados destacam a importância do componente inflamatório na patogénese da aterosclerose.

Source: http://benthamscience.com/