Las nuevas conclusión destacan importancia del componente inflamatorio en patogenesia de la ateroesclerosis

Una de las características principales de la ateroesclerosis es la acumulación de lípidos en la capa íntima de la pared arterial. En placas ateroscleróticas, las células fagocitarias, tales como macrófagos, engullen partículas atherogenic de la lipoproteína (LDL) de baja densidad, pero no pueden tramitarlas, y convertirse en así células de la espuma, teniendo citoplasma cargado con las gotitas del lípido. Las células de la espuma son caracterizadas por varias características típicas: han disminuido capacidad de emigrar, mientras que visualizan la producción aumentada de cytokines favorable-inflamatorios. Por lo tanto las células de la espuma participan en mantener la inflamación crónica en la lesión. Tales cambios del fenotipo con respecto a macrófagos normales se deben basar en cambios en las configuraciones de la expresión génica de estas células. El estudio de la formación de la célula de la espuma es de la importancia capital a nuestra comprensión de la patogenesia de la ateroesclerosis y para el revelado de herramientas diagnósticas y terapéuticas nuevas. Sin embargo, poco se sabe hasta ahora en los cambios de la expresión génica que ocurren durante la conversión de macrófagos a las células de la espuma.

Los estudios anteriores han mostrado varios atados de genes hacia arriba o hacia abajo-regulado en macrófagos en respuesta a LDL oxidado, que se sabe para ser atherogenic. Entre los genes hacia arriba-regulados eran los receptores SCA y CD36 del limpiador, los receptores nucleares PPARγ, LXRα y RXRγ, y la proteína ABCA1 de la emanación del colesterol. En relación con la reacción inflamatoria, LDL modificado aparecía accionar la hacia arriba-regla de genes con actividades antiinflamatorias, tales como IL1-RA, DSCR1, el annexin 1, y la proteína del represor SH3 de la cinasa de la tirosina de Burton, y hacia abajo-regla de varios genes favorable-inflamatorios, incluyendo la hidrolasa del leukotriene A4, la catepsina G, la elastasa 2, las proteínas de la familia 2 y 3 de la ARNasa A, cytochromeb-245, y CD64. Sin embargo, las herramientas potentes modernas, tales como análisis del transcriptome, pueden ofrecer datos más detallados en el cambio de las configuraciones de la expresión génica durante el revelado aterosclerótico de la placa y revelar lazos causativos entre las configuraciones de la expresión génica y los cambios fenotípicos patológicos.

Realizamos un análisis del transcriptome de los macrófagos tratados con LDL atherogenic que causa la acumulación intracelular del colesterol. Utilizamos la estrategia del análisis por aguas arriba para la interpretación causal de los cambios de la expresión. Esta estrategia tiene tres pasos importantes: (1) análisis de promotores y reforzadores de los genes diferenciado expresados determinados para determinar los factores de la transcripción implicados en el proceso bajo estudio; (2) reconstrucción de los caminos de la transmisión de señales que activan estos factores de la transcripción; y (3) identificación de los capitán-reguladores de estos caminos.

En este estudio, utilizamos al ser humano los macrófagos monocito-derivados tratados con diversas muestras lipoproteína-que contenían: lipoproteína de alta densidad (HDL), LDL nativo, que no induce la acumulación del colesterol en células cultivadas, y 3 tipos de LDL atherogenic modificado (LDL oxidado, LDL acetilizado y LDL desialylated). En este experimento, las concentraciones inferiores de LDL nativo y HDL no aumentaron el total o el contenido esterificado del colesterol en macrófagos cultivados. Después de la incubación con las substancias, el mRNA fue aislado de las células y analizado usando la alto-producción que ordenaba en HiSeq 1500.

En este estudio, descubrimos 27 factores de la transcripción, incluyendo el c-Ets, la GR-alfa, BRCA1, E2F-1, E2F-6 y EGR-1, que eran potencialmente responsables de los cambios en la expresión génica inducida por LDL atherogenic modificado. Estos factores de la transcripción fueron utilizados para determinar los capitán-reguladores (los genes y las proteínas) responsables de la regla de cascadas grandes de genes diferenciado expresados. El más seguros de capitán-reguladores determinados eran IL7R, TIGIT, CXCL8, F2RL1, EIF2AK3, IL7, TSPYL2, ANXA1, DUSP1 e IL15. En la sección de la discusión de nuestro papel, damos a más detalle en cada uno de estos capitán-reguladores. Los genes que hacia arriba-fueron regulados en respuesta a la acumulación del lípido en los macrófagos inducidos por LDL atherogenic estuvieron implicados generalmente sobre todo en la inflamación y la inmunorespuesta, y no en metabolismo del colesterol. Nuestros resultados sugieren una posibilidad que no sea la acumulación del colesterol que causa una reacción natural de la inmunidad, pero la inmunorespuesta es bastante una consecuencia de una reacción celular LDL modificado. Estos resultados destacan la importancia del componente inflamatorio en la patogenesia de la ateroesclerosis.