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L'anomalie génétique liée aux ALS fait surproduire les cellules sucre-affamées des lipides

Une anomalie génétique attachée à un grand choix de modifications des maladies neurodegenerative et de maladies mentales comment les cellules sont mortes de faim du sucre métabolisent les composés gras connus sous le nom de lipides, une étude neuve aboutie par des chercheurs à partir du Johns Hopkins que l'école de Bloomberg de la santé publique montre. La conclusion pourrait mener aux objectifs neufs pour traiter ces maladies, qui n'ont actuel aucun remède ou entièrement traitement efficace.

Pris ensemble, ces résultats proposent que l'anomalie génétique, mutations dans un gène C9orf72 appelé, mènent à des quantités plus élevées d'une protéine qui fait surproduire des cellules les lipides et une enzyme NOX2 appelé. L'enzyme NOX2, qui est connue pour entraîner la tension oxydante qui peut endommager des cellules, a été également montrée pour être élevée dans les patients présentant la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et la démence frontotemporal.

Les découvertes étaient le 26 octobre en ligne publié dans les gènes de tourillon et le développement.

Les « cellules avec cette mutation agissent comme si elles sont continuel dessous la tension, qui pourrait être à la base de la pathologie des maladies liées à cette défectuosité, » dit Jiou Wang, DM, PhD, un professeur agrégé au Service de Biochimie de l'école de Bloomberg et biologie moléculaire. « Notre étude soulève la question de si nous devrions regarder des problèmes avec le métabolisme des lipides comme cause potentielle pour ces maladies. »

Les chercheurs ont recensé la mutation dans le gène C9orf72 il y a plusieurs années, et il a été depuis associé aux ALS, la démence frontotemporal, la maladie d'Alzheimer et le trouble bipolaire, et d'autres maladies neurologiques. Bien que les chercheurs aient su que cette mutation diminue la quantité de la protéine codée par le gène C9orf72 en cellules, elle était inconnue exact ce que cette protéine de C9orf72-coded fait.

Pour apprendre son fonctionnement, les chercheurs ont produit les cellules de souris en lesquelles C9orf72 a été effectivement retiré, évitant la production de sa protéine afin d'étudier ce qui se produit en cellules transportant naturellement la forme mutée du gène. Ils puis comparés ces cellules à ceux avec le gène, regardant grand les niveaux de toutes les protéines produites dans les deux types de cellules. Ils ont étudié ces taux de protéine dans des conditions normales ainsi que quand les cellules ont vécu dans les environnements exempts du sucre connu sous le nom de glucose, une source d'énergie cellulaire importante. Les études précédentes ont laissé entendre, Wang explique, que C9orf72 pourrait jouer un rôle dans la façon dont les cellules se protègent contre la tension nutritive de famine.

Quand des cellules saines sont privées du glucose, Wang dit, elles tendent à effectuer et enregistrer plus de gouttelettes de lipide. Cependant, l'analyse du taux de protéine des chercheurs a prouvé qu'une fois déshéritées du glucose, les cellules manquant de la protéine C9orf72 ont produit sensiblement plus de protéines liées au métabolisme de lipide comparées aux cellules avec ce gène. Quand les chercheurs comparés le nombre de gouttelettes de lipide entre les deux types de cellules en conditions glucose-exemptes, les cellules manquant de la protéine C9orf72 ont retenu manifestement plus. Ils ont également eu plus d'acides gras libres, le ce individuel de composantes venu ensemble pour former ces gouttelettes de lipide.

Pour comprendre mieux pourquoi les lipides accrus en cellules sans gène C9orf72, les chercheurs ont regardé les deux voies différentes que les cellules emploient pour produire des gouttelettes de lipide : les produisant à partir de zéro, une biogénèse de novo appelée de processus de lipide, ou en assimilant d'autres composantes de la cellule pour préparer des lipides, un autophagy appelé de processus. Ils ont trouvé des montants plus élevés des protéines liées aux deux routes en cellules sans gène C9orf72, proposant que chaque voie productrice de lipide ait été anormalement réglée.

Creusant encore plus profond pour découvrir comment les cellules sans C9orf72 ont amplifié les deux voies, elles ont fait une autre analyse de protéine pour trouver quelles protéines sont associées à C9orf72. Leur recherche les a abouties à CARM1, une protéine connue de grand affectent quels gènes produisent des protéines, et combien. Elle s'avère que C9orf72 est important pour qu'une voie précédemment inconnue dégrade la protéine CARM1 par le lysosome, l'organelle digestive des cellules. L'enquête postérieure a prouvé qu'en cellules C9orf72 knockout, les niveaux CARM1 augmentent, menant à une expression plus grande des gènes liés à la production de lipide.

Pour voir si ces résultats traduisent à ce qui se produit en patients présentant les mutations C9orf72, cellules étudiées par chercheurs et tissus des patients présentant des ALS et la démence frontotemporal. Mourant de faim ces échantillons de glucose menés aux mêmes résultats ils ont vu dans les cellules souris-dérivées : niveaux de lipides accrus provoqués par le dysregulation des deux voies productrices de lipide, avec les plus grands niveaux de CARM1 et de NOX2.

Pris ensemble, Wang dit, ces résultats proposez que les mutations dans C9orf72 mènent à des quantités plus élevées de CARM1, qui fait surproduire des cellules des lipides et NOX2 en réponse à la famine de glucose.

« Car nous apprenons plus au sujet de cette voie biologique neuf découverte, » dit Wang, « il pourrait mener à l'intervention thérapeutique neuve qui protègent les cellules qui transportent cette mutation de tort. »

« Un axe C9orf72-CARM1 règle le métabolisme des lipides sous la tension nutritive Famine-induite de glucose, » par Yang Liu, Tao Wang, Ju Yon Ji, Kenji Johnson, Honghe Liu, Kaitlin Johnson, Scott Bailey, Yongwon Suk, Yu Ning Lu, Mingming Liu et Jiou Wang.