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Il difetto genetico collegato a ALS induce le celle zucchero-affamate a overproduce i lipidi

Un difetto genetico legato a vari cambiamenti di malattie mentali e di malattie neurodegenerative come le celle sono morto di fame dello zucchero metabolizza i composti grassi conosciuti come i lipidi, un nuovo studio piombo dai ricercatori dal Johns Hopkins il banco di Bloomberg che della salute pubblica mostra. L'individuazione potrebbe piombo ai nuovi obiettivi per trattare queste malattie, che corrente non hanno maturazione o trattamenti completamente efficaci.

Catturati insieme, questi risultati indicano che il difetto genetico, mutazioni in un gene chiamato C9orf72, piombo alle quantità elevate di una proteina che induce le celle a overproduce i lipidi e un enzima chiamato NOX2. L'enzima NOX2, che è conosciuto per causare lo sforzo ossidativo che può danneggiare le celle, egualmente è stato indicato per essere elevato in pazienti con la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e la demenza frontotemporal.

I risultati sono stati pubblicati il 26 ottobre online nei geni & nello sviluppo del giornale.

“Le celle con questa mutazione agiscono come se siano cronicamente sotto sforzo, in grado di essere alla base della patologia delle malattie connesse con questo difetto,„ dice Jiou Wang, MD, PhD, un professore associato nel dipartimento del banco di Bloomberg della biochimica e biologia molecolare. “Il nostro studio solleva il problema di se dovremmo esaminare i problemi con il metabolismo dei lipidi come causa potenziale per queste malattie.„

I ricercatori hanno identificato la mutazione nel gene C9orf72 parecchi anni fa e da allora è stato associato con ALS, demenza frontotemporal, morbo di Alzheimer e disordine bipolare ed altre malattie neurologiche. Sebbene i ricercatori abbiano saputo che questa mutazione fa diminuire la quantità della proteina codificata dal gene C9orf72 in celle, era esattamente sconosciuta che cosa questa proteina di C9orf72-coded fa.

Per imparare la sua funzione, i ricercatori hanno creato le celle del mouse in cui C9orf72 efficacemente è stato eliminato, impedicenti la produzione della sua proteina per studiare che cosa accade in celle che portano naturalmente il modulo mutato del gene. Poi hanno paragonato queste celle a quelle al gene, osservante largamente i livelli di tutte le proteine prodotte in entrambi i tipi di celle. Hanno studiato questi livelli entrambi della proteina in condizioni normali come pure quando le celle hanno vissuto negli ambienti privi dello zucchero conosciuto come glucosio, una fonte di energia cellulare importante. Gli studi precedenti hanno suggerito, Wang spiega, che C9orf72 potrebbe svolgere un ruolo in come le celle si proteggono dallo sforzo nutriente di inedia.

Quando le celle in buona salute sono private di glucosio, Wang dice, tendono a fare e memorizzare più goccioline del lipido. Tuttavia, l'analisi del livello della proteina dei ricercatori ha indicato che una volta sfavorite di glucosio, le celle che mancano della proteina C9orf72 hanno prodotto significantly more proteine in relazione con il metabolismo del lipido rispetto alle celle a questo gene. Quando i ricercatori hanno confrontato il numero delle goccioline del lipido fra i due tipi di celle nelle circostanze glucosio-prive, le celle che mancano della proteina C9orf72 hanno tenuto sensibilmente più. Egualmente hanno avute acidi grassi più liberi, il quel determinato delle componenti prossimo insieme per formare queste goccioline del lipido.

Per capire meglio perché i lipidi aumentati in celle senza il gene C9orf72, i ricercatori hanno esaminato le due vie differenti che le celle usano per creare le goccioline del lipido: o creandole da zero, un trattamento ha chiamato la biogenesi del lipido di de novo, o digerendo altre componenti della cella per preparare i lipidi, un trattamento chiamato autophagy. Hanno trovato le quantità elevate delle proteine connesse con entrambi gli itinerari in celle senza il gene C9orf72, suggerente che ogni via producente lipido fosse regolamentata anormalmente.

Scavando ancora più profondo per scoprire come le celle senza C9orf72 hanno amplificato entrambe le vie, hanno fatto un'altra analisi della proteina per trovare quali proteine sono associate con C9orf72. La loro ricerca piombo loro a CARM1, una proteina conosciuta a largamente pregiudica quali geni producono le proteine e quanto. Risulta che C9orf72 è importante affinchè una via precedentemente sconosciuta degradi la proteina CARM1 dal lisosoma, l'organello digestivo delle cellule. L'indagine successiva ha indicato che in celle knockout C9orf72, i livelli CARM1 aumentano, piombo alla maggior espressione dei geni relativi a produzione del lipido.

per vedere se questi risultati traducono a che cosa accade in pazienti con le mutazioni C9orf72, nelle celle studiate ricercatori ed in tessuti dai pazienti con ALS e demenza frontotemporal. Morendo di fame questi campioni di glucosio piombo agli stessi risultati hanno veduto nelle celle mouse-derivate: livelli di lipidi aumentati causati dal dysregulation di entrambe le vie producenti lipido, con i livelli aumentati di CARM1 e di NOX2.

Catturato insieme, Wang dice, questi risultati suggerisca che le mutazioni in C9orf72 piombo alle quantità elevate di CARM1, che induce le celle a overproduce i lipidi e NOX2 in risposta ad inedia del glucosio.

“Poichè impariamo più circa questa via biologica recentemente scoperta,„ dice Wang, “potrebbe piombo ai nuovi interventi terapeutici che proteggono le celle che portano questa mutazione da danno.„

“Un asse C9orf72-CARM1 regolamenta il metabolismo dei lipidi nell'ambito dallo dello sforzo nutriente indotto da inedia del glucosio,„ da Yang Liu, da Tao Wang, da Ju Yon Ji, da Kenji Johnson, da Honghe Liu, da Kaitlin Johnson, da Scott Bailey, da Yongwon Suk, da Yu Ning LU, da Mingming Liu e da Jiou Wang.