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O defeito genético ligado ao ALS faz com que as pilhas açúcar-esfomeados overproduce lipidos

Um defeito genético amarrado a uma variedade de mudanças das doenças neurodegenerative e das doenças mentais como as pilhas esfomeados do açúcar metabolizam os compostos gordos conhecidos como lipidos, um estudo novo conduzido por pesquisadores da escola de Johns Hopkins Bloomberg da saúde pública mostra. Encontrar poderia conduzir aos alvos novos para tratar estas doenças, que não têm actualmente nenhum cura ou tratamento inteiramente eficaz.

Tomados junto, estes resultados sugerem que o defeito genético, mutações em um gene chamado C9orf72, conduza às maiores quantidades de uma proteína que faça com que as pilhas overproduce lipidos e uma enzima chamada NOX2. A enzima NOX2, que é sabida para causar o esforço oxidativo que pode danificar pilhas, foi mostrada igualmente para ser elevado nos pacientes com esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e demência frontotemporal.

Os resultados foram publicados o 26 de outubro em linha nos genes & na revelação do jornal.

As “pilhas com esta mutação actuam como se são crônica abaixo o esforço, que poderia ser a base da patologia das doenças associadas com este defeito,” dizem Jiou Wang, DM, PhD, um professor adjunto no departamento de escola de Bloomberg da bioquímica e biologia molecular. “Nosso estudo levanta a pergunta de se nós devemos olhar problemas com metabolismo de lipido como uma causa potencial para estas doenças.”

Os pesquisadores identificaram a mutação no gene C9orf72 diversos anos há, e tem sido associado desde com o ALS, demência frontotemporal, doença de Alzheimer e doença bipolar, e outras doenças neurológicas. Embora os pesquisadores soubessem que esta mutação diminui a quantidade da proteína codificada pelo gene C9orf72 nas pilhas, era desconhecida exactamente o que esta proteína de C9orf72-coded faz.

Para aprender sua função, os pesquisadores criaram as pilhas do rato em que C9orf72 foi removido eficazmente, impedindo a produção de sua proteína a fim estudar o que acontece nas pilhas que levam naturalmente o formulário transformado do gene. Compararam então estas pilhas àquelas com o gene, examinando amplamente os níveis de todas as proteínas produzidas em ambos os tipos de pilhas. Estudaram estes níveis ambos da proteína em condições normais assim como quando as pilhas viveram nos ambientes desprovidos do açúcar conhecido como a glicose, uma fonte de energia celular importante. Os estudos precedentes sugeriram, Wang explicam, que C9orf72 pôde jogar um papel em como as pilhas se protegem do esforço nutriente da inanição.

Quando as pilhas saudáveis são privadas da glicose, Wang diz, tendem a fazer e armazenar mais gotas do lipido. Contudo, a análise do nível da proteína dos pesquisadores mostrou que quando destituídas da glicose, as pilhas que faltam a proteína C9orf72 produziram significativamente mais proteínas metabolismo-relacionadas do lipido comparadas às pilhas com este gene. Quando os pesquisadores compararam o número de gotas do lipido entre os dois tipos de pilhas em circunstâncias glicose-desprovidos, as pilhas que faltam a proteína C9orf72 guardararam significativamente mais. Igualmente tiveram uns ácidos gordos mais livres, o de que individual dos componentes vindo junto formar estas gotas do lipido.

Para compreender melhor porque os lipidos aumentados nas pilhas sem o gene C9orf72, os pesquisadores olharam os dois caminhos diferentes que as pilhas se usam para criar gotas do lipido: ou criando os a partir do zero, um processo chamou a biogénese do lipido de novo, ou digerindo outros componentes da pilha para fazer lipidos, um processo chamado autophagy. Encontraram umas quantidades mais altas das proteínas associadas com ambas as rotas nas pilhas sem o gene C9orf72, sugerindo que cada caminho deprodução estivesse regulado anormalmente.

Escavando mesmo mais profundo para encontrar como as pilhas sem C9orf72 impulsionaram ambos os caminhos, fizeram uma outra análise da proteína para encontrar que proteínas são associadas com o C9orf72. Sua busca conduziu-os a CARM1, uma proteína conhecida a amplamente afecta que genes produzem proteínas, e quanto. Despeja que C9orf72 é importante para que um caminho previamente desconhecido degrade a proteína CARM1 pelo lisosoma, o organelle digestivo da pilha. A posterior investigação mostrou que em pilhas do KO C9orf72, os níveis CARM1 aumentam, conduzindo à maior expressão dos genes relativos à produção do lipido.

Para ver se estes resultados traduzem ao que acontece nos pacientes com mutações C9orf72, as pilhas estudadas pesquisadores e os tecidos dos pacientes com ALS e demência frontotemporal. Morrendo de fome estas amostras de glicose conduzidas aos mesmos resultados viram nas pilhas rato-derivadas: níveis de lipido aumentados causados pelo dysregulation de ambos os caminhos deprodução, junto com níveis aumentados de CARM1 e de NOX2.

Tomado junto, Wang diz, estes resultados sugira que as mutações em C9orf72 conduzam às maiores quantidades de CARM1, que faz com que as pilhas overproduce lipidos e NOX2 em resposta à inanição da glicose.

“Porque nós aprendemos mais sobre este caminho biológico recentemente descoberto,” diz Wang, “poderia conduzir às intervenções terapêuticas novas que protegem as pilhas que levam esta mutação do dano.”

“Uma linha central C9orf72-CARM1 regula o metabolismo de lipido sob o esforço nutriente Inanição-induzido glicose,” por Yang Liu, por Tao Wang, por Ju Yon Ji, por Kenji Johnson, por Honghe Liu, por Kaitlin Johnson, por Scott Bailey, por Yongwon Suk, por Yu Ning Lu, por Mingming Liu e por Jiou Wang.