Les chercheurs découvrent comment la paire de protéine règle les signes cellulaires de calcium

Toutes les cellules mammifères ont besoin d'une alimentation disponible en ions calcium pour accomplir des fonctionnements aussi divers que la neurotransmission, la contraction musculaire, le desserrage d'hormone, ou les réactions immunitaires. Si principale est cette condition que les cellules se protègent contre la catastrophe en enregistrant le calcium dans un réseau des réservoirs intracellulaires appelés le réticulum endoplasmique, ou ER. Puis, car les cellules détruisent le calcium en tant qu'élément de leur routine quotidienne, les glissières s'ouvrent dans la membrane des cellules permettant à l'afflux de calcium de l'extérieur de remplir les réserves d'ER et de mettre à jour des fonctions cellulaires motivées par le calcium.

Deux études récent publiées par l'institut de La Jolla pour le Hogan de Patrick de chercheurs de l'immunologie (LJI), le PhD, et l'Aparna Gudlur, PhD--un papier apparaissant au début de l'année dans des états de cellules et l'autre pendant le 31 octobre 2018, édition des transmissions de nature--enregistrez comment une protéine de calcium-détection STIM1 appelé signale qu'il est temps de commencer la recherche et puis les relais de calcium qui message à son associé, le canal calcique ORAI. Ce corps de travail étend le travail préparatoire pour que les voies nouvelles manipulent la signalisation anormale de calcium dans le système immunitaire, en particulier dans le cadre d'auto-immune ou de la maladie inflammatoire.

« Nous avons su pendant une décennie que la protéine STIM1 déménagée vers la membrane de plasma pour ouvrir des glissières d'ORAI quand les taux de calcium d'ER chutent, » dit le Hogan, un professeur dans la Division de la signalisation et de l'expression du gène. « Nos travaux récents montrent comment les machines de STIM fonctionnent à un niveau moléculaire. La compréhension de ces mécanismes est critique, car le calcium est important pour une panoplie de réactions immunitaires. »

Le papier d'états de cellules indique comment la protéine STIM1 prolonge en tant qu'elle commute de poser à une condition activée quand les réserves de calcium chutent. STIM1 est une protéine de transmembrane qui enjambe la paroi d'ER : une extrémité pousse un arrière jauge jauge de calcium-détection à l'intérieur de la réserve ; dans poser, la condition calcium-remplie, l'autre arme fait saillie à l'extérieur de l'ER mais des restes rempliés contre la paroi d'ER, hors du contact avec les glissières ORA1 en sommeil qui pointillent la membrane cellulaire.

Le groupe a défini ce qui se produit quand les taux de calcium tombent en construisant et le contrôle du comportement avec des protéines STIM1 génétiquement modifiées en cellules cultivées. L'analyse a prouvé que la perte de calcium de l'arrière de détecteur a fait rassembler les régions de membrane-enjambement des paires de protéines STIM1 à l'intérieur de la paroi d'ER, incitant les armes extérieures pour s'étendre vers la membrane cellulaire. Que la modification de forme a porté STIM1 assez étroitement aux glissières d'ORAI pour les atteindre à l'extérieur et ouvrir, permettant au calcium de circuler de nouveau dans des cellules.

« Le premier papier a montré comment STIM1 communique avec une protéine de glissière dans la membrane de plasma par l'intermédiaire d'une modification de structure, » dit le Hogan. « Nos prises du papier en retard qui traitent une opération de retour à temps et indique comment perte de calcium à l'intérieur des initiés d'ER qui changent. »

Mis simplement, les orientations de papier plus récentes sur le fonctionnement de la jauge de calcium-détection de STIM1. Précédemment, les pharmaciens de protéine ont constaté que le calcium à l'intérieur de l'ER grippe à un motif structurel dans l'arrière STIM1 appelé une « E-F-main » et proposé qui quand la main était vide, STIM1 a activé ORAI. Gudlur, un instructeur dans le laboratoire de Hogan et le papier neuf d'abord écrivent, expliquent qu'il n'est pas bien celui simple. « Nous enregistrons maintenant que les calciums multiples grippent non seulement à l'E-F-main mais à d'autres sites dans le domaine de STIM1 ER, et que les sites dépendent de l'un l'autre, » il dit. « Ce révise le concept de la façon dont STIM1 obtient activé. »

Non seulement cela, mais selon le Hogan que l'opinion actuelle avait été que la dissociation de calcium fait dévoiler spectaculaire et assumer à STIM1 la région jauge jauge à l'intérieur de l'ER une structure chaotique, un disorderliness a considéré nécessaire pour l'activation d'ORAI. « Nous prouvons maintenant que quand le calcium est inférieur dans l'ER cette région ne dévoile pas mais acquiert au lieu un nouveau mais la structure stable qui favorise l'interaction avec la glissière d'ORAI, » il dit. « Qui est important parce qu'il signifie que l'interaction pourrait être visée par des inhibiteurs. »

En fait, les entreprises pharmaceutiques ont déjà recherché à développer des médicaments pour bloquer des canaux calciques d'ORAI en tant que moyens d'arrêter des réactions immunitaires calcium-dépendantes dans la maladie auto-immune ou dans les états inflammatoires comme la pancréatite aiguë. Quelques médicaments de ORAI-blocage sont actuel dans la phase I et II des tests cliniques et semblent jusqu'ici non-toxiques. Mais leur possibilité thérapeutique demeure inconnue.

Gudlur, qui a eu un rôle principal dans les deux études, spécule que développer les inhibiteurs ORAI/STIM1 directs comme traitements peut être juste une première étape, car les deux protéines sont courantes à beaucoup de types de cellules. La « désignation d'objectifs des glissières d'ORAI comme voie de bloquer le calcium excédentaire signalant seulement en certaines cellules peut exiger une spécificité plus grande, » il dit. « Notre travail est une première étape en recensant des facteurs de cellule-détail capables de moduler l'activité ORAI/STIM1. Une fois que nous les trouvons, les écrans de médicament visant ces facteurs seraient appelés pour. »

Le Hogan convient que la découverte de médicaments est établie sur une fondation d'exploration. « La recherche fondamentale de conduite de gens doit examiner des processus cellulaires principaux, » il dit, notant que plus de 20 ans réussis entre la découverte de la protéine immunisée CTLA4 de point de reprise et de l'approbation de FDA du point de reprise immunisé bloquent comme demande de règlement pour le mélanome. (Note : quatre jours après ceci interviewent les « découvreurs » nommés par le Hogan ont été attribués le prix 2018 Nobel en physiologie et médicament). « Si vous ne bricolez pas avec les éléments d'une cellule vous ne sauterez vers l'avant jamais. Nous ne savons pas toujours d'où les traitements vont venir. »

Source : https://www.lji.org/