I ricercatori scoprono come il paio della proteina regolamenta i segnali cellulari del calcio

Tutte le cellule di mammiferi hanno bisogno di un'offerta pronta degli ioni del calcio di eseguire le funzioni diverse quanto la neurotrasmissione, la contrazione del muscolo, la versione dell'ormone, o le risposte immunitarie. Così fondamentale è questa condizione che le celle si proteggano dal disastro memorizzando il calcio in una rete delle cisterne intracellulari chiamate il reticolo endoplasmatico, o il ER. Poi, poichè le celle perdono il calcio come componente della loro routine quotidiana, i canali si aprono nella membrana delle cellule permettendo che l'afflusso del calcio dall'esterno riempia le riserve di ER e mantenga dalle le funzioni cellulari guidate da calcio.

Due studi recentemente pubblicati dall'istituto di La Jolla per il Hogan, il PhD e Aparna Gudlur, PhD di Patrick dei ricercatori di immunologia (LJI)--un documento che compaiono all'inizio di quest'anno nei rapporti delle cellule e l'altro nell'emissione del 31 ottobre 2018 delle comunicazioni della natura--riferisca come una proteina dipercezione ha chiamato i segnali STIM1 che è tempo di iniziare il recupero e poi i relè del calcio che messaggio al suo partner, il canale ORAI del calcio. Questo organismo di lavoro stende il fondamento affinchè i modi novelli manipoli la segnalazione aberrante del calcio nel sistema immunitario, specialmente nel contesto della malattia autoimmune o infiammatoria.

“Abbiamo saputo per una decade che la proteina STIM1 ha avanzato verso la membrana di plasma per aprire i canali di ORAI quando il calcio di ER livella la goccia,„ dice il Hogan, un professore nella divisione della segnalazione e dell'espressione genica. “Il nostro lavoro recente mostra come il macchinario di STIM funziona ad un livello molecolare. La comprensione dei questi meccanismi è critica, poichè il calcio è importante per una panoplia delle risposte immunitarie.„

Il documento rapporti delle cellule rivela come la proteina STIM1 prolunga come passa da un riposo ad uno stato attivato quando il calcio riserva la goccia. STIM1 è una proteina del transmembrane che misura la parete di ER: un'estremità colpisce una coda del tipo di asta misura-livello dipercezione dentro la riserva; in un riposo, lo stato calcio-pieno, l'altro braccio si sporge dal ER ma rimane rimboccato contro la parete di ER, dal tocco con i canali dormienti ORA1 che punteggiano la membrana cellulare.

Il gruppo ha definito che cosa accade quando i livelli del calcio cadono costruendo e verificando il comportamento delle proteine geneticamente modificate STIM1 in celle coltivate. L'analisi ha indicato che la perdita del calcio dalla coda del sensore ha indotto le regioni dimisurazione di paia delle proteine STIM1 a tirare insieme dentro la parete di ER, spingenti le armi esterne per estendere verso la membrana cellulare. Che il cambiamento di forma ha portato STIM1 abbastanza vicino ai canali di ORAI per raggiungerli fuori ed aprire, permettendo che il calcio scorra nuovamente dentro le celle.

“Il primo documento ha mostrato come STIM1 comunica con una proteina del canale nella membrana di plasma via un mutamento strutturale,„ dice il Hogan. “Le nostre prese dell'ultimo documento che elaborino un punto indietro a tempo e rivela come perdita del calcio dentro gli iniziati di ER che cambiano.„

Messo semplicemente, i fuochi di carta più recenti sui funzionamenti dell'asta misura-livello dipercezione di STIM1. Precedentemente, i chimici della proteina hanno trovato che il calcio dentro le legature di ER ad un motivo strutturale nella coda STIM1 ha chiamato “una E-F-mano„ ed hanno proposto che quando la mano era vuota, STIM1 attivasse ORAI. Gudlur, un istruttore nel laboratorio del Hogan ed autore del nuovo documento il primo, spiega che non è abbastanza quello semplice. “Ora riferiamo che i calciums multipli legano non solo alla E-F-mano ma ad altri siti nel dominio di STIM1 ER e che i siti dipendono da a vicenda,„ dice. “Quel rivede il concetto di come STIM1 ottiene attivato.„

Non solo quello, ma secondo il Hogan che la credenza prevalente era stata che la dissociazione del calcio induce a STIM1 la regione del tipo di asta misura-livello dentro il ER a spiegare drammaticamente e presupporre una struttura caotica, un disorderliness ha reputato necessario per l'attivazione di ORAI. “Ora indichiamo che quando il calcio è basso nel ER questa regione non spiega ma invece acquista un novello ma struttura stabile che favorisce l'interazione con il canale di ORAI,„ dice. “Che è importante perché significa che l'interazione potrebbe essere mirata a dagli inibitori.„

Infatti, le compagnie farmaceutiche già hanno cercato di sviluppare le droghe per bloccare i canali del calcio di ORAI come mezzi per fermare le risposte immunitarie calcio-dipendenti nella malattia autoimmune o nei termini infiammatori come pancreatite acuta. Alcune droghe di ORAI-didascalia sono corrente nelle fasi I ed II test clinici e finora sembrano non tossiche. Ma il loro potenziale terapeutico rimane sconosciuto.

Gudlur, che ha avuto un ruolo di primo piano in entrambi gli studi, specula che sviluppare gli stampi diretti ORAI/STIM1 come terapie può essere appena un passo iniziale, poichè entrambe le proteine sono comuni a molti tipi delle cellule. “Mirare ai canali di ORAI come modo bloccare il calcio in eccesso che segnala soltanto in celle sicure può richiedere la maggior specificità,„ dice. “Il nostro lavoro è un primo punto nell'identificazione dei fattori cella-specifici capaci di modulazione dell'attività ORAI/STIM1. Una volta che li troviamo, gli schermi della droga che mirano a quei fattori sarebbero richiesti.„

Il Hogan acconsente che la scoperta della droga è sviluppata sulle fondamenta di prospezione. “La ricerca di base di conduzione della gente deve esaminare i trattamenti cellulari fondamentali,„ dice, notando che più di 20 anni passati fra la scoperta della proteina immune CTLA4 del controllo e dell'approvazione di FDA del controllo immune bloccano come trattamento per il melanoma. (Nota: i quattro giorni dopo questo intervistano “gli scopritori„ nominati dal Hogan hanno ricevuto il premio Nobel 2018 nella fisiologia e nella medicina). “Se non riparate con le basi di una cella non salterete mai in avanti. Non sappiamo sempre da dove le terapie stanno andando venire.„

Sorgente: https://www.lji.org/