Os pesquisadores descobrem como o par da proteína regula sinais celulares do cálcio

Todas as pilhas mamíferas precisam uma fonte pronta de íons do cálcio de executar as funções tão diversas quanto a neurotransmissão, a contracção do músculo, a liberação da hormona, ou respostas imunes. Tão fundamental são esta exigência que as pilhas se protegem do desastre armazenando o cálcio em uma rede dos reservatórios intracelulares chamados o segundo estômago endoplasmic, ou o ER. Então, como as pilhas perdem o cálcio como parte de sua rotina diária, os canais abrem na membrana de pilha permitindo que o influxo do cálcio da parte externa reencha as reservas do ER e mantenha funções celulares cálcio-conduzidas.

Dois estudos publicados recentemente pelo instituto de La Jolla para o Hogan de Patrick dos investigador da imunologia (LJI), o PhD, e o Aparna Gudlur, PhD--um papel que aparecem no início deste ano em relatórios da pilha e o outro na introdução do 31 de outubro de 2018 de comunicações da natureza--relate como uma proteína dedetecção chamou os sinais STIM1 que é hora de iniciar a recuperação e então os relés do cálcio que mensagem a seu sócio, o canal ORAI do cálcio. Este corpo de trabalho coloca o fundamento para que as maneiras novas manipulem a sinalização aberrante do cálcio no sistema imunitário, particularmente no contexto da doença auto-imune ou inflamatório.

“Nós soubemos por uma década que a proteína STIM1 se moveu para a membrana de plasma para abrir os canais de ORAI quando o cálcio do ER nivela a gota,” diz o Hogan, um professor na divisão da sinalização e da expressão genética. “Nosso trabalho recente mostra como a maquinaria de STIM funciona em um nível molecular. Compreender estes mecanismos é crítica, porque o cálcio é importante para uma panóplia de respostas imunes.”

O papel dos relatórios da pilha revela como a proteína STIM1 se prolonga como ela comuta de um descanso a um estado ativado quando o cálcio reserva a gota. STIM1 é uma proteína da transmembrana que meça a parede do ER: uma extremidade pica uma cálcio-detecção medidor de óleo-como a cauda dentro da reserva; em um descanso, o estado cálcio-repleto, o outro braço projecta-se para fora do ER mas das sobras dobrados acima contra a parede do ER, fora do toque com canais ORA1 dormentes que pontilham a membrana de pilha.

O grupo definiu o que acontece quando os níveis do cálcio caem construindo e testando o comportamento das proteínas STIM1 modificado geneticamente em pilhas cultivadas. A análise mostrou que a perda do cálcio da cauda do sensor fez com que as regiões demedida de pares das proteínas STIM1 puxassem junto dentro da parede do ER, alertando os braços exteriores para estender para a membrana de pilha. Que a mudança da forma trouxe STIM1 perto bastante aos canais de ORAI para os alcançar para fora e abrir, permitindo que o cálcio flua de novo em pilhas.

“O primeiro papel mostrou como STIM1 se comunica com uma proteína do canal na membrana de plasma através de uma mudança estrutural,” diz o Hogan. “Nossas tomadas do papel o mais atrasado que processam uma etapa para trás a tempo e revelam como perda do cálcio dentro dos novatos do ER que mudam.”

Posto simplesmente, os focos de papel mais recentes sobre os funcionamentos do medidor de óleo dedetecção de STIM1. Previamente, os químicos da proteína encontraram que o cálcio dentro dos ligamentos do ER a um motivo estrutural na cauda STIM1 chamou uma “EF-mão” e propor que quando a mão estava vazia, STIM1 activasse ORAI. Gudlur, um instrutor no laboratório do Hogan e autor do papel novo primeiro, explica que não é bastante aquele simples. “Nós relatamos agora que os calciums múltiplos ligam não somente à EF-mão mas a outros locais no domínio de STIM1 ER, e que os locais dependem de se,” diz. “Esse revisa o conceito de como STIM1 obtem ativado.”

Não somente isso, mas de acordo com o Hogan que a opinião de prevalência tinha sido que a dissociação do cálcio faz com que STIM1 medidor de óleo-como a região dentro do ER se desdobre dramàtica e se supor uma estrutura caótica, um disorderliness julgou necessário para a activação de ORAI. “Nós mostramos agora que quando o cálcio é baixo no ER esta região não desdobra mas adquire pelo contrário um novo mas a estrutura estável que favorece a interacção com o canal de ORAI,” diz. “Que é importante porque significa que a interacção poderia ser visada por inibidores.”

De facto, as empresas farmacêuticas têm procurado já desenvolver drogas para obstruir os canais do cálcio de ORAI como meios parar respostas imunes cálcio-dependentes na doença auto-imune ou em condições inflamatórios como a pancreatitie aguda. Algumas drogas deobstrução são actualmente na fase mim e II ensaios clínicos e parecem até aqui não-tóxicas. Mas seu potencial terapêutico permanece desconhecido.

Gudlur, que teve um papel determinante em ambos os estudos, especula que desenvolver os construtores ORAI/STIM1 directos como terapias pode ser apenas um passo inicial, porque ambas as proteínas são comuns a muitos tipos da pilha. “Visar os canais de ORAI como uma maneira de obstruir o cálcio adicional que sinaliza somente em determinadas pilhas pode exigir a maior especificidade,” diz. “Nosso trabalho é uma primeira etapa em identificar os factores pilha-específicos capazes de modular a actividade ORAI/STIM1. Uma vez que nós os encontramos, as telas da droga que visam aqueles factores estariam chamadas para.”

O Hogan concorda que a descoberta da droga está construída em uma fundação da exploração. Dos “a investigação básica de condução povos deve examinar processos celulares fundamentais,” diz, notando que mais de 20 anos passados entre a descoberta da proteína imune CTLA4 do ponto de verificação e da aprovação do FDA do ponto de verificação imune bloqueiam como o tratamento para a melanoma. (Nota: quatro dias após este entrevistam os “descobridores” nomeados pelo Hogan foram concedidos o prémio nobel 2018 na fisiologia e na medicina). “Se você não conserta com os princípios de uma pilha você nunca saltará para a frente. Nós não sabemos sempre de aonde as terapias estão indo vir.”

Source: https://www.lji.org/