Los investigadores descubren cómo el par de la proteína regula señales celulares del calcio

Todas las células mamíferas necesitan un abastecimiento listo de iones del calcio ejecutar las funciones tan diversas como la neurotransmisión, la contracción del músculo, la baja de la hormona, o inmunorespuestas. Tan fundamental es este requisito que las células se protegen contra desastre salvando el calcio en una red de las cisternas intracelulares llamadas el retículo endoplásmico, o el ER. Entonces, como las células pierden el calcio como parte de su rutina diaria, los canales se abren en la membrana celular permitiendo que la afluencia del calcio del exterior rellene las reservas del ER y mantenga funciones celulares calcio-impulsadas.

Dos estudios publicados recientemente por el instituto de La Jolla para el Hogan, el doctorado, y Aparna Gudlur, doctorado de Patrick de los investigadores de la inmunología (LJI)--un papel que aparece a principios de año en partes de la célula y el otro en la aplicación del 31 de octubre de 2018 las comunicaciones de la naturaleza--denuncie cómo una proteína calcio-que detectaba llamó las señales STIM1 que es hora de iniciar la extracción y entonces los relevos del calcio que mensaje a su socio, el canal ORAI del calcio. Esta carrocería del trabajo pone la base para que las maneras nuevas manipulen la transmisión de señales aberrante del calcio en el sistema inmune, determinado en el contexto de enfermedad autoinmune o inflamatoria.

“Hemos sabido por una década que la proteína STIM1 se movió hacia la membrana de plasma para abrir los canales de ORAI cuando el calcio del ER nivela caída,” dice el Hogan, profesor en la división de transmisión de señales y de expresión génica. “Nuestro trabajo reciente muestra cómo la maquinaria de STIM funciona en un nivel molecular. La comprensión de estos mecanismos es crítica, pues el calcio es importante para una panoplia de inmunorespuestas.”

El papel de los partes de la célula revela cómo la proteína STIM1 alarga como ella cambia de descansar a un estado activado cuando el calcio reserva caída. STIM1 es una proteína de la transmembrana que atraviesa la pared del ER: un extremo empuja calcio-detectar varilla-como la cola dentro de la reserva; en descansar, el estado calcio-repleto, la otra arma sobresale del ER pero de los restos metidos hacia arriba contra la pared del ER, fuera de tacto con los canales inactivos ORA1 que puntean la membrana celular.

El grupo definió qué suceso cuando los niveles del calcio caen construyendo y probando el comportamiento de las proteínas modificado genéticamente STIM1 en células cultivadas. El análisis mostró que la baja del calcio de la cola del sensor hizo las regiones membrana-que atravesaban de pares de las proteínas STIM1 agruparse dentro de la pared del ER, incitando las armas exteriores para extender hacia la membrana celular. Que el cambio de la forma trajo STIM1 cerca bastante a los canales de ORAI para alcanzarlos fuera y para abrir, permitiendo que el calcio fluya nuevamente dentro de las células.

“El primer papel mostró cómo STIM1 comunica con una proteína del canal en la membrana de plasma vía un cambio estructural,” dice el Hogan. “Nuestras tomas del último papel que tramitan un paso detrás a tiempo y revelan cómo baja del calcio dentro de los iniciados del ER que cambian.”

Puesto simple, los focos de papel más recientes en los funcionamientos de la varilla graduada calcio-que detecta de STIM1. Previamente, los químicos de la proteína encontraron que el calcio dentro de los lazos del ER a un adorno estructural en la cola STIM1 llamó una “EF-mano” y propusieron que cuando la mano estaba vacía, STIM1 activara ORAI. Gudlur, instructor en el laboratorio del Hogan y autor del nuevo papel el primer, explica que no es muy ése simple. “Ahora denunciamos que los calciums múltiples atan no sólo a la EF-mano pero a otros sitios en el dominio de STIM1 ER, y que los sitios dependen de uno a,” ella dice. “Ese revisa el concepto de cómo STIM1 consigue activado.”

No sólo eso, pero según Hogan que la creencia que prevalecía había sido que la disociación del calcio hace STIM1 varilla-como la región dentro del ER revelar dramáticamente y asumir una estructura caótica, un disorderliness juzgaba necesario para la activación de ORAI. “Ahora mostramos que cuando el calcio es inferior en el ER esta región no revela sino que por el contrario detecta un nuevo pero la estructura estable que favorece la acción recíproca con el canal de ORAI,” él dice. “Que es importante porque significa que la acción recíproca se podría apuntar por los inhibidores.”

De hecho, las empresas farmacéuticas han intentado ya desarrollar las drogas para cegar los canales del calcio de ORAI como medios de parar inmunorespuestas calcio-relacionadas en enfermedad autoinmune o en condiciones inflamatorias como pancreatitis aguda. Algunas drogas ORAI-que ciegan son actualmente en la fase I e II las juicios clínicas y hasta el momento aparecen no tóxicas. Pero su potencial terapéutico sigue siendo desconocido.

Gudlur, que tenía un papel determinante en ambos estudios, especula que desarrollar a los moldes directos ORAI/STIM1 como terapias puede ser apenas un paso inicial, pues ambas proteínas son comunes a muchos tipos de la célula. El “alcance de los canales de ORAI como manera de cegar exceso del calcio que hace señales solamente en ciertas células puede requerir mayor especificidad,” ella dice. “Nuestro trabajo es un primer paso en determinar los factores célula-específicos capaces de modular la actividad ORAI/STIM1. Una vez que los encontramos, las pantallas de la droga que apuntan esos factores serían pedidas.”

El Hogan está de acuerdo que el descubrimiento de la droga está empleado un asiento de la exploración. La “gente conducto la investigación básica debe examinar procesos celulares fundamentales,” él dice, observando que más de 20 años pasajeros entre el descubrimiento de la proteína inmune CTLA4 del punto de verificación y de la aprobación del FDA del punto de verificación inmune bloquean como tratamiento para el melanoma. (Nota: cuatro días después de esto entrevista a los “descubridores” nombrados por el Hogan fueron concedidos el Premio Nobel 2018 En fisiología y remedio). “Si usted no se ocupa vanamente con los fundamentos de una célula usted nunca saltará adelante. No sabemos siempre de adónde las terapias van a venir.”

Fuente: https://www.lji.org/