Les chercheurs développent les premiers inhibiteurs chimiques pour la demande de règlement de la leucémie aiguë myéloïde

Une équipe de recherche aboutie par M. Xiang David Li à partir du département de chimie à l'université de Hong Kong (HKU), en collaboration avec des scientifiques à partir de l'université de Tsinghua en Chine, l'université de Rockefeller, et le centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas aux Etats-Unis, a développé les premiers inhibiteurs chimiques contre un objectif thérapeutique nouvel pour la demande de règlement de la leucémie aiguë myéloïde (AML), un cancer à croissance rapide de moelle osseuse et des globules sanguins. Les découvertes étaient récent publiées dans un tourillon scientifique de première classe -- Biologie de produit chimique de nature. Un brevet sur le développement et l'application des inhibiteurs a été limé par le M. Li et ses membres de l'équipe.

Le cancer est censé traditionnellement être associé aux mutations génétiques -- changements de séquence d'ADN -- entraîné par des facteurs variés tels que le fumage et l'exposition aux radiothérapies et aux produits chimiques toxiques. Cette altération défavorable dans l'ADN donne des directives incorrectes pour que les gènes produisent leurs protéines, et salit de ce fait le fonctionnement normal d'une cellule et l'effectue se développer et se multiplier incontrôlablement pour devenir cancéreuse. La recherche pendant les décennies passées a cependant indiqué que l'ADN n'est pas le lecteur unique dans ce procédé. Un type d'histones appelées de protéines, autour desquelles l'ADN est empaqueté, peut fonctionner pendant que les contacts principaux pour l'expression du gène - c.-à-d., déterminer ce qui règle des gènes dans une cellule devrait être "ON" ou "OFF". Le cancer peut souvent être le résultat de ces contacts allés mal.

En cellules, les histones transportent une diverse variété de repères chimiques, qui contiennent les informations nécessaires pour assurer chaque gène à exprimer avec précision -- au bon moment, jusqu'au bon degré. Parmi les acteurs clé dans ce mécanisme de règlement de gène sont l'histone « lecteurs », une classe des protéines qui identifient les repères spécifiques sur des histones et « traduisez- » les en tournant l'expression des gènes en haut ou en bas en conséquence. On le croit maintenant que des traitements neufs peuvent être développés en visant ces lecteurs pour remettre à l'état initial les programmes de réglementation de gène qui entrent de travers dans le cancer. En fait, quelques composés visant des lecteurs d'histone ont expliqué des résultats prometteurs dans les tests cliniques.

Au centre de la recherche actuelle de M. Li est une classe neuve des lecteurs d'histone, qui partagent un domaine structurel caractéristique YEATS appelé. On l'a récent découvert qu'ENL, une protéine domaine-contenante de YEATS, particulièrement « affiche » une acétylation appelée de repère d'histone, ayant pour résultat l'activation défectueuse des gènes de cancer-introduction en cellules humaines (AML) de leucémie aiguë myéloïde. En bloquant la reconnaissance du domaine d'ENL YEATS vers l'histone marquez a pour cette raison été proposé comme stratégie neuve pour la demande de règlement de la leucémie. La clavette à la réussite de cette stratégie est de développer les inhibiteurs chimiques visant ENL.

« C'est un défi important, » a dit M. Li. « Car aucun composé chimique n'a été montré pour viser le domaine de YEATS, nous devons proposer un modèle tout neuf. » Éclairé par une apparence de structure cristalline comment un domaine de YEAT identifie le repère d'histone, l'équipe de M. Li a conçu une suite de molécules pour viser un seul mode d'interaction découvert au site de reconnaissance. Après plusieurs ronds d'optimisation, un inhibiteur d'ENL avec la bonne spécificité et le pouvoir ont été développés. La demande de règlement des cellules humaines d'AML avec cet inhibiteur a avec succès supprimé l'expression d'un certain nombre de gènes de cancer-introduction. D'ailleurs, l'inhibiteur a expliqué un effet amélioré une fois appliqué avec les médicaments expérimentaux d'anti-leucémie, proposant qu'une stratégie combinatoire potentielle de traitement en empêchant simultanément ENL et autre bien-ait caractérisé des objectifs d'anti-leucémie. Cette étude a pour cette raison ouvert une avenue neuve pour la demande de règlement de cette maladie potentiellement mortelle.

« Elle est réellement passionnante pour avoir les inhibiteurs classe première d'ENL, mais nous avons toujours beaucoup de chemin à faire avant que nous puissions effectuer un médicament pour guérir des patients avec la leucémie aiguë » dise M. Li. « Nous explorerons continuement la possibilité thérapeutique en empêchant ENL dans la leucémie aiguë, ainsi que d'autres types de cancers provoqués « en mal interprétant » d'ENL vers les repères d'histone. »

Source : https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/18617.html