I ricercatori sviluppano i primi inibitori chimici per il trattamento della leucemia mieloide acuta

Un gruppo di ricerca piombo dal Dott. Xiang David Li dal dipartimento di chimica all'università di Hong Kong (HKU), in collaborazione con gli scienziati dall'università Tsinghua in Cina, la Rockefeller University ed il centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas negli Stati Uniti, ha sviluppato i primi inibitori chimici contro un obiettivo terapeutico novello per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML), un cancro a crescita rapida del midollo osseo ed i globuli. I risultati recentemente sono stati pubblicati in un giornale scientifico di alta classe -- Biologia del prodotto chimico della natura. Un brevetto sullo sviluppo e sull'applicazione degli inibitori file dal Dott. Li ed i suoi membri di gruppo.

Il Cancro è creduto tradizionalmente di essere associato con le mutazioni genetiche -- cambiamenti nella sequenza del DNA -- causato dai vari fattori quali il fumo e l'esposizione alle radiazioni ed ai prodotti chimici tossici. Queste alterazioni avverse in DNA danno le istruzioni sbagliate affinchè i geni producano le loro proteine e quindi incasinano la funzione normale di una cella e la fanno svilupparsi incontrollabile e moltiplicarsi per diventare cancerogene. La ricerca nelle decadi passate, tuttavia, ha rivelato che il DNA non è il solo giocatore in questo trattamento. Un tipo di proteine ha chiamato gli istoni, intorno a cui il DNA è imballato, può funzionare mentre interruttori generali per espressione genica - cioè, determinare quale colloca dei geni in una cella dovrebbe essere "ON" o "OFF". Il Cancro può spesso essere il risultato di queste opzioni andate male.

In celle, gli istoni portano una diversa varietà di segni chimici, che contengono le informazioni essenziali per assicurare ogni gene da esprimere precisamente -- al momento giusto, nella giusta misura. Fra gli attori chiave in questo meccanismo del regolamento del gene è l'istone “lettori„, classe A di proteine che riconoscono i segni specifici sugli istoni e “traducali„ girando l'espressione dei geni verso l'alto o verso il basso di conseguenza. Ora è creduto che le nuove terapie possano essere sviluppate mirando a questi lettori per risistemare i programmi regolatori del gene che vanno storto nel cancro. Infatti, una coppia di composti che mirano ai lettori dell'istone hanno dimostrato i risultati di promessa nei test clinici.

Al centro della ricerca corrente del Dott. Li è una nuova classe di lettori dell'istone, che dividono un dominio strutturale caratteristico chiamato YEATS. Recentemente è stato scoperto che ENL, una proteina dominio-contenente di YEATS, specificamente “legge„ un segno dell'istone chiamato acetilazione, con conseguente attivazione difettosa dei geni dipromozione in celle acute umane di leucemia (AML) mieloide. Bloccando il riconoscimento del dominio di ENL YEATS verso l'istone tracci quindi è stato proposto come nuova strategia per il trattamento della leucemia. Il tasto a successo di questa strategia è di sviluppare gli inibitori chimici che mirano a ENL.

“È una sfida importante,„ ha detto il Dott. Li. “Poichè nessun composto chimico è stato indicato per mirare al dominio di YEATS, dobbiamo fornire una progettazione nuovissima.„ Chiarito da una rappresentazione del sistema cristallino come un dominio di YEAT riconosce il segno dell'istone, il gruppo del Dott. Li ha progettato una serie di molecole per mirare ad un modo unico di interazione scoperto al sito di riconoscimento. Dopo parecchi giri dell'ottimizzazione, un inibitore di ENL con la buona specificità e la potenza sono stati sviluppati. Il trattamento delle celle umane di AML con questo inibitore ha soppresso con successo l'espressione di una serie di geni dipromozione. Inoltre, l'inibitore ha dimostrato un effetto migliorato una volta applicato insieme alle droghe sperimentali di anti-leucemia, suggerenti che una strategia combinatoria potenziale di terapia simultaneamente inibendo ENL ed altro ben-caratterizzasse gli obiettivi di anti-leucemia. Questo studio quindi ha aperto un nuovo viale per il trattamento di questa malattia pericolosa.

“È realmente emozionante avere gli inibitori classi prima di ENL, ma ancora abbiamo parecchio da fare prima che possiamo fare una droga per fare maturare i pazienti con la leucemia acuta„ diciamo il Dott. Li. “Esploreremo continuamente il potenziale terapeutico inibendo ENL nella leucemia acuta come pure altri tipi di cancri causati “mal interpretare„ di ENL verso i segni dell'istone.„

Sorgente: https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/18617.html