Os pesquisadores desenvolvem primeiros inibidores químicos para o tratamento da leucemia mielóide aguda

Uma equipa de investigação conduzida pelo Dr. Xiang David Li do departamento de química na universidade de Hong Kong (HKU), em colaboração com cientistas da universidade de Tsinghua em China, a universidade de Rockefeller, e o centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas nos Estados Unidos, desenvolveu os primeiros inibidores químicos contra um alvo terapêutico novo para o tratamento da leucemia mielóide aguda (AML), um cancro de crescimento rápido da medula e glóbulos. Os resultados foram publicados recentemente em um jornal científico da parte-classe -- Biologia do produto químico da natureza. Uma patente na revelação e na aplicação dos inibidores foi arquivada pelo Dr. Li e seus membros da equipa.

O cancro é acreditado tradicional ser associado com as mutações genéticas -- mudanças na seqüência do ADN -- causado por vários factores tais como o fumo e a exposição às radiações e aos produtos químicos tóxicos. Estas alterações adversas no ADN dão instruções incorrectas para que os genes produzam suas proteínas, e sujam desse modo acima a função normal de uma pilha e fazem-na crescer incontroladamente e multiplicar para tornar-se cancerígenos. A pesquisa nas décadas passadas, contudo, revelou que o ADN não é o único jogador neste processo. Um tipo de proteínas chamou os histones, em torno de que o ADN é empacotado, pode funcionar enquanto os interruptores mestres para a expressão genética - isto é, determinar qual se ajusta dos genes em uma pilha deve ser "ON" ou "OFF". O cancro pode frequentemente ser o resultado destes interruptores idos mal.

Nas pilhas, os histones levam uma variedade diversa de marcas químicas, que contêm a informação essencial para assegurar cada gene a ser expressado precisamente -- na hora certa, à extensão direita. Entre os actores importantes neste mecanismo do regulamento do gene é o histone “leitores”, uma classe de proteínas que reconhecem marcas específicas em histones e “traduza-os” girando a expressão dos genes para cima ou para baixo em conformidade. Acredita-se agora que as terapias novas podem ser desenvolvidas visando estes leitores para restaurar os programas reguladores do gene que vão awry no cancro. De facto, um par compostos que visam leitores do histone demonstraram resultados prometedores nos ensaios clínicos.

No centro da pesquisa actual do Dr. Li é uma classe nova de leitores do histone, que compartilham de um domínio estrutural característico chamado YEATS. Descobriu-se recentemente que ENL, uma proteína decontenção de YEATS, especificamente “lê” uma marca do histone chamada acetificação, tendo por resultado a activação defeituosa de genes depromoção em pilhas agudas humanas da leucemia (AML) mielóide. Obstruindo o reconhecimento do domínio de ENL YEATS para o histone marque conseqüentemente foi propor como uma estratégia nova para o tratamento da leucemia. A chave ao sucesso desta estratégia é desenvolver os inibidores químicos que visam ENL.

“É um grande desafio,” disse o Dr. Li. “Porque nenhum composto químico foi mostrado para visar o domínio de YEATS, nós devemos vir acima com um novo projecto.” Iluminado por uma exibição da estrutura de cristal como um domínio de YEAT reconhece a marca do histone, a equipe do Dr. Li projectou uma série de moléculas visar um modo original de interacção descoberto no local de reconhecimento. Após diversos círculos da optimização, um inibidor de ENL com boa especificidade e a potência foram desenvolvidos. O tratamento de pilhas humanas de AML com este inibidor suprimiu com sucesso a expressão de um número de genes depromoção. Além disso, o inibidor demonstrou um efeito aumentado quando aplicado junto com as drogas experimentais da anti-leucemia, sugerindo que uma estratégia combinatory potencial da terapia simultaneamente inibindo ENL e outro bem-caracterizasse alvos da anti-leucemia. Este estudo abriu conseqüentemente uma avenida nova para o tratamento desta doença risco de vida.

“É realmente emocionante ter os inibidores da primeiro-em-classe ENL, mas nós ainda temos o uma grande distância a percorrer antes que nós possamos fazer uma droga para curar pacientes com leucemia aguda” dissermos o Dr. Li. “Nós estaremos explorando continuamente o potencial terapêutico inibindo ENL na leucemia aguda, assim como outros tipos de cancros causados “interpretando mal” de ENL para as marcas do histone.”

Source: https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/18617.html