Los investigadores desarrollan los primeros inhibidores químicos para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Un equipo de investigación llevado por el Dr. Xiang David Li del departamento de la química en la universidad de Hong Kong (HKU), en colaboración con científicos de la universidad de Tsinghua en China, la universidad de Rockefeller, y El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson en los Estados Unidos, desarrolló los primeros inhibidores químicos contra un objetivo terapéutico nuevo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), un cáncer de rápido crecimiento de la médula y los glóbulos. Las conclusión fueron publicadas recientemente en un gorrón científico de primera clase -- Biología de la substancia química de la naturaleza. Una patente en el revelado y el uso de los inhibidores ha sido archivada por el Dr. Li y sus piezas de personas.

Creen al cáncer tradicionalmente ser asociado a mutaciones genéticas -- cambios en serie de la DNA -- causado por diversos factores tales como fumar y exposición a las radiaciones y a las substancias químicas tóxicas. Estos cambios adversos en la DNA dan las instrucciones incorrectas para que los genes produzcan sus proteínas, y de tal modo ensucian la función normal de una célula y hacen que crece y que se multiplica incontrolable para llegar a ser cacerígenos. La investigación en las últimas décadas, sin embargo, ha revelado que la DNA no es el único jugador en este proceso. Un tipo de proteínas llamó las histonas, alrededor de las cuales se empaqueta la DNA, puede funcionar mientras que los interruptores principales para la expresión génica - es decir, determinar cuál fija de genes en una célula debe ser "ON" o "OFF". El cáncer puede a menudo ser el resultado de estos interruptores salidos mal.

En células, las histonas llevan una variedad diversa de marcas químicas, que contienen la información esencial para asegurar cada gen que se expresará exacto -- en el momento adecuado, al fragmento correcto. Entre los protagonistas en este mecanismo de la regla del gen es la histona “programas de lectura”, una clase de las proteínas que reconocen marcas específicas en las histonas y “tradúzcalas” girando la expresión de genes hacia arriba o hacia abajo por consiguiente. Ahora se cree que las nuevas terapias pueden ser desarrolladas apuntando a estos programas de lectura para reajustar los programas reguladores del gen que entran mal en cáncer. De hecho, un par de composiciones que apuntaban a programas de lectura de la histona han demostrado resultados prometedores en juicios clínicas.

En el centro de la investigación actual del Dr. Li es una nueva clase de los programas de lectura de la histona, que comparten un dominio estructural característico llamado YEATS. Fue destapado recientemente que ENL, una proteína dominio-que contiene de YEATS, “lee específicamente” una marca de la histona llamada acetilación, dando por resultado la activación defectuosa de genes cáncer-que ascendían en células agudas humanas de la leucemia (AML) mieloide. Cegando el reconocimiento del dominio de ENL YEATS hacia la histona marque por lo tanto se ha propuesto como nueva estrategia para el tratamiento de la leucemia. La llave al éxito de esta estrategia es desarrollar los inhibidores químicos que apuntan ENL.

“Es un gran reto,” dijo al Dr. Li. “Pues no se mostró ninguna composición química para apuntar dominio de YEATS, debemos subir con un diseño a estrenar.” Aclarado por una demostración de la estructura cristalina cómo un dominio de YEAT reconoce la marca de la histona, las personas del Dr. Li diseñaron una serie de moléculas para apuntar una manera única de la acción recíproca descubierta en el sitio de reconocimiento. Después de varios cartuchos de la optimización, un inhibidor de ENL con buena especificidad y la potencia fueron desarrollados. El tratamiento de las células humanas de AML con este inhibidor suprimió con éxito la expresión de varios genes cáncer-que ascendían. Por otra parte, el inhibidor demostró un efecto aumentado cuando estaba aplicado así como las drogas experimentales de la anti-leucemia, sugiriendo que una estrategia combinatoria potencial de la terapia simultáneamente inhibiendo ENL y otro bien-caracterizó objetivos de la anti-leucemia. Este estudio por lo tanto ha abierto una nueva avenida para el tratamiento de esta enfermedad peligrosa para la vida.

“Es realmente emocionante tener los inhibidores de la primero-en-clase ENL, pero todavía tenemos mucho por hacer antes de que poder hacer una droga para curar a pacientes con leucemia aguda” digamos al Dr. Li. “Exploraremos contínuo el potencial terapéutico inhibiendo ENL en leucemia aguda, así como otros tipos de cánceres causados “leyendo mal” de ENL hacia las marcas de la histona.”

Fuente: https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/18617.html