O mini Coração-em-um-Frasco humano que poderia um dia substituir o teste animal

insights from industryKevin D. Costa, PhDCSO & Scientific Co-founderNovoheart

Uma entrevista com Dr. Kevin Costela, discutindo o modelo miniaturizado do coração-em-um-frasco desenvolvido por Novoheart, e suas aplicações na medicina personalizada.

Que é o mini coração-em-um-frasco?

O mini-coração é um 3D projetado, membrana cardíaca humana diminuta de vida projetada imitar a função de bombeamento do coração humano. É um modelo organoid da único-câmara que seja aproximadamente um centímetro no diâmetro, representando o ventrículo que é a câmara chave no coração para o sangue de bombeamento através do corpo, e igualmente esse que é o mais suscetível às arritmias e às doenças que afectam adversamente a função do coração.

Mini-corações - vista lateral - Novoheart

Nós começamos com células estaminais pluripotent humanas e diferenciamos estes nos cardiomyocytes ventricular-específicos, que são característicos dos ventrículos. Nós encaixamos então estas pilhas em uma matriz do hydrogel feita do colagénio e de outros factores de apoio que são derramadas em um molde desenvolvido costume. O anexo das pilhas à matriz sobre um par dias e cresce em uma cavidade, forma esférica, seguindo o molde.

Com tempo na cultura, as pilhas comprimem o colagénio em torno do molde e tornam-se organizadas em um tecido tridimensional. A parte do molde é similar a um balão de borracha - nós desinflamos este para deixar uma câmara organoid oca que bombeie e bata como um coração humano diminuto.

Nós podemos controlar a frequência cardíaca usando um pacemaker elétrico, significando nós podemos simular o coração sob condições diferentes tais como o exercício, forçá-lo ou dormir, e monitorar o mini-coração usando sensores para medir coisas como a pressão e o volume.

Isto permite que nós façam medidas que os cardiologistas estão interessados em, como o volume de curso, a fracção da ejecção, e saídas cardíacos. Combinando as medidas da pressão e do volume, nós podemos gerar a pressão/volume (PV) dos laços, que descrevem a eficiência de bombeamento do coração. Esta capacidade é um pouco original para um modelo in vitro do coração.

Como fácil é para manter estes mini-corações vivos?

Um dos outros aspectos que nós estamos focalizados sobre está desenvolvendo a tecnologia para apoiar o biologics. Não é apenas sobre tecidos da engenharia e da inovação mas igualmente a revelação dos bioreactores. Estas são as máquinas que são usadas para crescer e monitorar o mini-coração.

Nós projectamos estes bioreactores de modo que houvesse uma manipulação mínima do usuário do mini-coração, com a ideia que é que crescerá no seus próprias. Há um pouco da intervenção necessário retirar o balão do `', mas as medidas são consideravelmente de não-intervenção. Isto ajuda a maximizar a produção e minimizar a variabilidade entre usuários.

Nós igualmente desenvolvemos o software e a analítica que ajudam cardiologistas e cientistas a descobrir as capacidades completas do mini-coração. São modelos consideravelmente sofisticados e podem ser usados para gerar conjunto de dados muito complicados. Seria uma vergonha analisar apenas a amplitude da onda da pressão, por exemplo.

Se você começa integrar medidas da pressão com volume e fluxo, você pode começar acumular uma imagem mais complexa da função organoid, que contem a informação importante sobre como o sistema responde às drogas, ou como reproduz aspectos de uma doença cardíaca particular.

Para utilizar inteiramente os conjunto de dados que valiosos nós obtemos de estudar estes mini-corações, nós têm começado agora integrar tecnologias de aprendizagem da máquina para ajudar a analisar todos estes dados em uma maneira imparcial. Por exemplo, a máquina pode avaliar se uma droga está tendo um efeito positivo ou negativo baseado em como a câmara está trabalhando, em uma maneira altamente eficiente e eficaz.

Este é somente os princípios de que aprendizagem de máquina pode fazer, na realidade, lá é muito mais subtileza. Apenas uma de muitas possibilidades seria desenvolver os algoritmos que podem ser treinados para classificar automaticamente compostos novos nas categorias pre-existentes da droga baseadas em como trabalham. Podem identificar se uma droga é um construtor do canal do sódio ou construtor do canal do cálcio, por exemplo.

Multichamber dos mini-corações

Quanto tempo toma para criar um mini-coração?

Uma vez que nós temos as células estaminais, toma um mínimo de duas semanas para transformar aqueles em cardiomyocytes batendo. Nós fazemos então a câmara organoid colocando as pilhas no molde feito sob encomenda. O next day, nós adicionamos alguns media adicionais para ajudar a cultivar as pilhas, e após 24 horas, nós removemos a parte externa do molde, dando às pilhas o acesso total aos media de cultura.

Dentro de um par dias, as pilhas começarão automaticamente bater e após 7-10 dias, nós removemos o balão do silicone do interior da estrutura e somos saidos com uma cavidade, câmara humana do mini-coração da batida autônoma.

Uma coisa emocionante sobre esta tecnologia é que usa células estaminais pluripotent induzidas (iPS). Isto significa que se você está interessado na vista como uma droga pôde ter efeitos tóxicos no coração, você pode o testar em pilhas humanas imediatamente, com implicações éticas limitadas.

Nós podemos igualmente testar uma droga que seja esperada curar a doença cardíaca em um modelo que seja feito com células estaminais de um paciente com a doença do interesse. Isto oferece uma ferramenta poderosa na descoberta da droga, porque pode lhe dar a informação sobre a eficácia da droga usando mini-corações doentes e o cardiotoxicity usando mini-corações saudáveis.

Que faz o revolucionário do coração-em-um-frasco assim comparado às ferramentas precedentes na revelação da droga?

As ferramentas tradicionais usadas na revelação da droga são as culturas da único-pilha e os modelos animais pequenos, que foram testados por décadas. Infelizmente, a história diz-nos que aqueles modelos não são especialmente com carácter de previsão de como uma droga se comportará finalmente quando entregou aos pacientes humanos.

Nós somos excepcionalmente bons em curar a doença cardíaca e o cancro nos ratos e nos ratos, mas muitas aquelas mesmas terapias não são eficazes ou mesmo tóxicas quando entregadas aos pacientes.

A tecnologia do mini-coração de Novoheart oferece um sistema humano-baseado usando pilhas humanas do coração. É toda a parte da revolução da célula estaminal que ocorreu quando as pilhas do iPS foram desenvolvidas.

Nós temos agora o acesso aos tecidos humanos que nós apenas não tivemos o acesso no passado. Os corações humanos são quase impossíveis de vir perto porque há tão muitos pacientes crìtica doentes com necessidade de uma transplantação. Seria não-ético enviar fora órgãos necessários a uma empresa para o teste da droga.

Quando nós apresentamos este aos pesquisadores, reconhecem que é realmente bastante original e potencial disruptivo, no sentido que pela primeira vez, você pode realmente ter um coração humano diminuto em seu laboratório por diversas semanas.

Não é algo que está indo morrer após um par horas, e dá-lhe as medidas humano-específicas que devem melhor prever como as terapias se comportarão em pacientes reais. Finalmente isto fará terapias mais seguras e mais eficazes para pacientes, ao igualmente reduzir o investimento desperdiçado dos recursos exigidos para desenvolver uma droga que seja destinada para falhar na clínica.

Podia o modelo ser usado rotineiramente na revelação da droga?

Sim, aquele é o que nós nos estamos esforçando para. Uma pergunta que chave nós estamos trabalhando para responder agora é o momento o mais apropriado no encanamento da revelação de executar os mini-corações.

Naturalmente, uma ideia está o mais adiantado, o melhor. Se algo não está indo trabalhar, por que incomode passar o tempo que desenvolve o?

Por outro lado, as companhias farmacéuticas têm bibliotecas conter milhares de compostos que estão interessadas na selecção, assim que desenvolver um mini-coração para cada um não é muito prático com tal sistema. Para a selecção da fase inicial, você precisa um ensaio com produção muito mais alta.

Nós imaginamos que o ponto do momento adequado para usar a tecnologia de Novoheart é meados de-fase no encanamento da revelação da droga, quando você tem identificado já alguns compostos de chumbo, talvez um par dúzias ou assim, que você está começando investir seriamente dentro e pensar sobre se transportar aos estudos animais. Antes de fazer isto, você usaria as câmaras organoid como uma tela para informar como mover-se para a frente.

Para Novoheart, os mini-corações são uma primeira etapa. Nós somos especialistas de coração assim que fez o sentido para que nós comecem lá.  Além disso, o cardiotoxicity é uma das razões que da chave as drogas falham nos ensaios clínicos. Finalmente nós queremos integrar organoids do coração com organoids do fígado e organoids etc. do pulmão, para acumular um sistema inteiro.

A revelação de tecnologia do bioreactor foi projectada com esse plano na mente. Nós esperamos que em um certo momento nós teremos diversos organoids toda interagir e sendo monitorado pelo mesmo bioreactor, e esperamos que este pôde eventualmente poder substituir completamente os modelos animais.

Que é seguinte para Novoheart?

Mais imediatamente do que um mini “humano-em-um-frasco”, eu penso que a validação é ainda chave e uma de nossas prioridades mais grandes é continuar a gerar os dados que apresentam onde estes organoids brilham e onde nos dão as vantagens claras comparadas a outros sistemas. Nós igualmente queremos descobrir também e superar todas as limitações.

Um dos desafios com utilização de células estaminais como o material começar é que as pilhas que do coração você se deriva daqueles tendem a ser imaturas. Você pode imaginar que se você está estudando células embrionárias, a primeira diferenciação que você obtem é coração embrionário e então ele transforma-se mais como um músculo de coração recém-nascido e então transforma-se eventualmente em um músculo de coração adulto. Na vida, essa toma um par décadas.

Nós pensamos que em um ajuste do laboratório, nós podemos acelerar esse processo e conduzir a maturação muito mais rapidamente, permitindo nos de estudar os efeitos de uma droga em cada fase da revelação.

Recentemente, nós descobrimos aquele se nós comparamos as assinaturas da maturação dos cardiomyocytes em uma 2D cultura do tecido contra uma câmara organoid cardíaca, eles amadurecemo-nos mais rapidamente na câmara organoid em resposta ao mais “coração-como” o sistema. São mais com carácter de previsão de como um coração adulto responderia a algumas drogas diferentes que nós temos testado.

Uma das outras coisas que nós estamos continuando a fazer é empurrar os limites nos organoids e compreender como se comportam sob mais sistemas variados.

Nós estamos começando aumentar os tipos dos modelos da doença que nós podemos representar para incluir as doenças cardíacas mais adquiridas, que são muito mais predominantes na população humana.

Nós igualmente estamos aumentando a produção de nossos sistemas de modo que as populações maiores destes organoids possam ser testadas ao mesmo tempo, que devem os fazer mais úteis em selecionar drogas para ensaios clínicos.

Nós igualmente estamos continuando constantemente a melhorar nossos aspectos da aprendizagem de análise e de máquina de dados.  Completamente, eu penso que é o que distinguem finalmente o tipo dos dados que nós obtemos e o que nós podemos fazer com aquele dados contra um número outros de concorrentes, maximizando a informação e a capacidade com carácter de previsão da plataforma do MyHeart TM de Novoheart de ensaios cardíaco-específicos humanos.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o Dr. Kevin Costela

O Dr. Kevin Costela é um dos co-fundadores científicos de Novoheart e serviu como o CSO desde 2017. É actualmente o director da engenharia cardiovascular da pilha e do tecido na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai em New York City.

Kevin ajudou a desenvolver uma dos sistemas cardíacos primeiramente projetados do tecido assim como de diversas tecnologias cardíacas da engenharia do tecido. Desde 2009, tem trabalhado com professor Ronald Li para traduzir tais sistemas em pilhas humanas.

O trabalho recebeu o financiamento da pesquisa da fundação de Whitaker, do National Science Foundation (NSF) e dos institutos de saúde nacionais (NIH; NHLBI, NIBIB, e NIGMS). Kevin era igualmente um receptor da concessão adiantada da revelação de carreira da faculdade prestigiosa (CARREIRA) do NSF.

Sobre Novoheart

Novoheart é uma empresa de biotecnologia global da célula estaminal que abre caminho uma disposição de protótipos humanos do tecido do coração da próxima geração. É a primeira empresa no mundo para ter as bombas humanas de vida projetadas do coração da miniatura que podem revolucionar a descoberta da droga, ajudando a salvar a hora e o dinheiro para desenvolver a terapêutica nova.

Kate Anderton

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Kate Anderton

Kate Anderton is a Biomedical Sciences graduate (B.Sc.) from Lancaster University. She manages the editorial content on News-Medical and carries out interviews with world-renowned medical and life sciences researchers. She also interviews innovative industry leaders who are helping to bring the next generation of medical technologies to market.

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