A primeira molécula bifacial pode invadir o ADN ou o RNA dobro-encalhado

Os pesquisadores da universidade do Carnegie Mellon desenvolveram uma molécula sintética que pudesse reconhecer e ligar o ADN ou o RNA dobro-encalhado sob circunstâncias fisiológicos normais. A molécula podia fornecer uma plataforma nova para métodos tornando-se para o diagnóstico e o tratamento de circunstâncias genéticas. Seus resultados são publicados na química das comunicações, um jornal novo da natureza.

O trabalho foi realizado por uma equipe internacional dos peritos, incluindo o professor do Carnegie Mellon da química Danith LY, um perito no projecto do ácido nucleico do peptide, o postdoc Shivaji Thadke da química e o aluno diplomado Dinithi Perera da química, o professor da química e o perito Roberto Gil da ressonância magnética nuclear, e o Arnab Mukherjee, um cientista de computador no instituto indiano da educação e da pesquisa da ciência em Pune.

“Desde que a estrutura dobro-helicoidal do ADN foi explicada primeiramente por Watson e por Crick, os cientistas têm tentado projectar as moléculas que podem ligar ao ADN e permitir que um controle o fluxo da informação genética,” disseram a LY. “Esta é a primeira molécula bifacial que pode invadir o ADN ou o RNA dobro-encalhado sob circunstâncias biològica relevantes.”

O ADN, que contem toda a informação genética de um organismo, é compo de duas costas dos nucleotides. Os nucleotides conectam um com o otro usando as ligações de hidrogênio, formando uma corrente helicoidal de pares da base do Watson-Crick. Quando estes pares baixos fornecerem um código relativamente simples a nossa informação genética, conseguir na hélice dobro mudar o código é difícil devido às ligações fortes entre os base-pares.

A LY e seus colegas no instituto de universidade do Carnegie Mellon para o projecto e a descoberta biomoleculares (IBD) e no centro para a ciência de ácidos nucleicos e a tecnologia (CNAST) são líderes no projecto e na revelação de ácidos nucleicos do peptide da gama (gama PNAs). Os analogs sintéticos a ADN e a RNA, gama PNAs podem ser programados para ligar ao material genético (ADN ou RNA) essa doença das causas, permitindo procurarem por seqüências e pelo ligamento prejudiciais a eles para impedir que um gene funcione mal.

O grupo criou a gama de duas caras PNAs chamado gama PNAs de Janus. Nomeado após o deus romano de duas caras, Janus PNAs pode reconhecer e ligar com ambas as costas de uma molécula do ADN ou do RNA.

O conceito do reconhecimento bifacial, que é a base da gama PNAs de Janus, foi concebido primeiramente mais de duas décadas há por Jean-Marie Lehn, um Prémio Nobel conhecido para seu trabalho no campo da química supramolecular, e expor sobre por outros pesquisadores no campo.

O avanço desta pesquisa foi retido por dois obstáculos. Primeiramente, os pesquisadores tinham podido fazer somente um pequeno número de bases de Janus, e aquelas bases variaram consideravelmente na forma e no tamanho. Estas limitações significaram que as bases diferentes de Janus poderiam somente reconhecer repetições do mesmo grupo de pares baixos e não poderiam ser usadas junto como blocos de apartamentos para reconhecer umas seqüências mais complexas no ADN ou no RNA.

Em segundo lugar, era difícil sintetizar bases de Janus para pares baixos canônicos. A natureza complementar dos dois lados das bases de Janus feitas as moléculas cruza e liga entre si, impedindo que incorporem no ADN e no RNA.

No estudo actual, a LY e os colegas superam estes obstáculos. Criaram um grupo inteiramente novo dos elementos bifaciais do reconhecimento do ácido nucleico, 16 no total, que esclareceu cada combinação possível de nucleobases que poderiam ser encontrados no código genético. A gama PNAs de Janus pode ser usada para reconhecer toda a combinação de pares baixos e ser misturada e combinado para detectar e ligar às seqüências genéticas complexas.

Thadke resolveu o problema químico da síntese planejando um método novo da solução e da contínuo-fase o sintético para desenvolver a gama PNAs de Janus. Igualmente distribuiu um truque inerente no preorganization helicoidal na espinha dorsal da gama PNA para impedir que as bases auto-complementares de Janus cruzem a uma outra.

Este a gama nova PNAs de Janus tem uma energia obrigatória extraordinària alta e é a primeira a poder invadir uma hélice dobro base-emparelhada canônica do ADN ou do RNA em uma concentração iónica e em uma temperatura physiologically relevantes.

Fazem esta aproveitando-se quando as moléculas dobro-encalhadas do ADN e do RNA “respiram” e as ligações entre os pares baixos abrem para fracções de um segundo. Quando isto acontece, Janus PNA introduz-se entre as costas separadas. Se os pares baixos não combinam acima, Janus PNA está ejectado da molécula do ADN. Mas se combinam, Janus PNA liga a ambas as costas da molécula.

A gama PNAs de Janus tem uma vasta gama de usos biológicos e do biomedical. Podem ser projectados visar o ADN genomic para o gene que editam e o regulamento transcricional. Igualmente poderiam ser projectados ligar a seqüência-específico e selectivamente às estruturas secundárias e terciárias do RNA, algo que os agentes e as ligantes antisentido tradicionais da pequeno-molécula não podem fazer. Por exemplo, a gama PNAs de Janus poderia ser programada para ligar às expansões RNA-repetidas, que poderiam conduzir aos tratamentos novos para um número de desordens neuromusculares e neurodegenerative, incluindo o tipo da distrofia myotonic - 1 e doença de Huntington, ou a noncoding RNAs, incluindo o micróbio patogénico ribosomal e o RNA do telomerase, para combater doenças genéticas e infecciosas.

A tecnologia está sendo explorada por partidas assim como por companhias farmacéuticas para revelações terapêuticas.