La primera molécula bifacial puede invadir la DNA o el ARN doble-trenzada

Los investigadores de la universidad del Carnegie Mellon han desarrollado una molécula sintetizada que puede reconocer y atar la DNA o el ARN doble-trenzada bajo condiciones fisiológicas normales. La molécula podía ofrecer una nueva plataforma para los métodos que se convertían para la diagnosis y el tratamiento de condiciones genéticas. Sus conclusión se publican en la química de las comunicaciones, un nuevo gorrón de la naturaleza.

El trabajo fue realizado por personas internacionales de expertos, incluyendo el profesor del Carnegie Mellon de la química Danith LY, un experto en diseño del ácido nucléico del péptido, postdoc Shivaji Thadke de la química y estudiante de tercer ciclo Dinithi Perera de la química, profesor de la química y experto de resonancia magnética nuclear Roberto Gil, y Arnab Mukherjee, informático en el instituto indio de la educación y de la investigación de la ciencia en Pune.

“Desde que la estructura doble-espiral de la DNA primero fue aclarada por Watson y la tortícolis, los científicos han estado intentando diseñar las moléculas que pueden atar a la DNA y permitir que una controle el flujo de la información genética,” dijeron a LY. “Ésta es la primera molécula bifacial que puede invadir la DNA o el ARN doble-trenzada bajo condiciones biológico relevantes.”

La DNA, que contiene toda la información genética de un organismo, se compone de dos cabos de nucleótidos. Los nucleótidos conectan con uno a usando las ligazones de hidrógeno, formando una cadena espiral de los pares de la base de la Watson-Tortícolis. Mientras que estos pares bajos ofrecen una clave relativamente simple a nuestra información genética, el conseguir en el doble hélice cambiar la clave es difícil debido a las ligazones fuertes entre los base-pares.

LY y sus colegas en el instituto de universidad del Carnegie Mellon para el diseño y el descubrimiento biomoleculares (IBD) y el centro para la ciencia y la tecnología (CNAST) de ácidos nucléicos son líderes en el diseño y el revelado de los ácidos nucléicos del péptido gamma (PNAs gamma). Los análogos sintetizados a la DNA y al ARN, PNAs gamma se pueden programar para atar al material genético (DNA o ARN) esa enfermedad de las causas, permitiendo exploren para las series y el lazo perjudiciales a ellos para evitar que un gen funcione incorrectamente.

El grupo ha creado PNAs gamma de dos caras llamado gamma PNAs de Jano. Nombrado después de dios romano doble, Jano PNAs puede reconocer y atar con ambos cabos de una molécula de la DNA o del ARN.

El concepto de reconocimiento bifacial, que es la base del Jano PNAs gamma, primero fue concebido hace más de dos décadas por Jean-Marie Lehn, premio Nobel conocido para su trabajo en el campo de la química supramolecular, y expuesto conectado por otros investigadores en el campo.

El adelanto de esta investigación ha sido retenido por dos obstáculos. Primero, los investigadores habían podido hacer solamente una pequeña cantidad de bases de Jano, y esas bases variaron considerablemente de forma y tamaño. Estas limitaciones significaron que las diversas bases de Jano podrían reconocer solamente repeticiones del mismo equipo de pares bajos y que no se podrían utilizar juntas como bloques huecos para reconocer series más complejas en la DNA o el ARN.

En segundo lugar, era difícil sintetizar las bases de Jano para los pares bajos canónicos. La naturaleza complementaria de los dos lados de las bases de Jano hechas las moléculas cruza por hibridación y ata el uno al otro, evitando que incorporen en la DNA y el ARN.

En el estudio actual, LY y los colegas superan estos obstáculos. Crearon totalmente un nuevo equipo de los elementos bifaciales del reconocimiento del ácido nucléico, 16 en el total, que explicó cada combinación posible de los nucleobases que se podrían encontrar en la clave genética. El Jano PNAs gamma se puede utilizar para reconocer cualquier combinación de pares bajos y mezclar e igualar para descubrir y para atar a las series genéticas complejas.

Thadke resolvió el problema químico de la síntesis ideando un método nuevo de la solución y de la sólido-fase sintetizado para desarrollar la gamma PNAs de Jano. Él también desplegó un truco inherente en el preorganization espiral en la espina dorsal de la gamma PNA para evitar que las bases uno mismo-complementarias de Jano crucen por hibridación a otra.

Este nuevo Jano PNAs gamma tiene una energía de enlace extraordinario alta y es el primer a poder invadir un doble hélice base-emparejado canónico de la DNA o del ARN en una fuerza iónica y una temperatura fisiológico relevantes.

Hacen esto aprovechándose de cuando las moléculas doble-trenzadas de la DNA y del ARN “respiran” y las ligazones entre los pares bajos se abren para las fracciones segundo. Cuando suceso esto, el Jano PNA se inserta entre los cabos separados. Si los pares bajos no igualan hacia arriba, el Jano PNA se expulsa de la molécula de la DNA. Pero si igualan, el Jano PNA ata a ambos cabos de la molécula.

Jano PNAs gamma tiene una amplia gama de aplicaciones biológicas y del biomedical. Ellos pueden ser diseñados para apuntar la DNA genomic para el gen que corrigen y la regla transcriptiva. También podrían ser diseñados para atar serie-específico y selectivamente a las estructuras secundarias y terciarias del ARN, algo que los agentes y los ligands antisentido tradicionales de la pequeño-molécula no pueden hacer. Por ejemplo, el Jano PNAs gamma se podría programar para atar a las extensiones ARN-relanzadas, que podrían llevar a los nuevos tratamientos para varios desordenes neuromusculares y neurodegenerative, incluyendo tipo 1 de la distrofia myotonic y la enfermedad de Huntington, o a noncoding RNAs, incluyendo el patógeno ribosomal y el ARN del telomerase, para combate enfermedades genéticas e infecciosas.

La tecnología está siendo explorada por lanzamientos así como por las compañías farmacéuticas para los progresos terapéuticos.