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le variant génétique de Non-codage joue la fonction clé dans l'incidence de fonction endothéliale et de maladie

La maladie athéroscléreuse, durcir lent et silencieux et se rétrécir des artères, est une principale cause de la mortalité mondiale. Elle est responsable de plus de 15 millions de morts tous les ans, y compris des 610.000 personnes environ aux Etats-Unis.

Dans la question actuelle des démarches de l'académie nationale des sciences, une équipe des médecins, les généticiens et les biologistes décrit un facteur génétique précédemment inconnu qui peut soulever ou réduire le risque de maladie coronarienne ou de rappe ischémique.

Les chercheurs ont constaté qu'une séquence courante de non-codage d'ADN -- connu comme rs17114036 et situé sur le chromosome 1p32.2 -- les aides règlent l'expression du gène dans les cellules qui rayent la surface intérieure des vaisseaux sanguins, l'endothélium vasculaire.

Cette séquence d'ADN contient un polymorphisme unique de nucléotide (SNP). Ce sont courants. Il y a, en moyenne, un SNP pour chaque 300 nucléotides dispersés dans tout l'ADN d'une personne. Les SNP tendent à demeurer entre les gènes. Les la plupart n'ont aucun effet connu, mais certains jouent un rôle distinct. L'équipe de recherche a constaté que rs17114036 joue un rôle important dans la fonction endothéliale et est approprié à l'incidence humaine de la maladie.

« Ce polymorphisme particulier est une couche précédemment inappréciée de contrôle de réglementation, » a dit le crochet de YUN, le PhD, un professeur adjoint de médicament à l'Université de Chicago et l'auteur supérieur de l'étude.

Les aides d'endothélium lissent et accélèrent le flux sanguin par les intersections vasculaires complexes, places où les succursales ou les bifurcations perturbent le flux d'une artère à deux plus petits récipients. Quand le flux est régulier et dans un sens, l'endothélium est tranquille. Quand le flux est dérangé, il mène à l'inflammation et à la formation locales continuelles des lésions athéroscléreuses qui sont à la base des crises cardiaques et des rappes. Cette étude prouve qu'une pièce d'ADN de réglementation règle l'expression du gène et peut réduire le risque de maladie.

Les chercheurs, utilisant les cellules endothéliales aortiques humaines, constatées que leur SNP, rs17114036, est situé dans un amplificateur seulement actuel dans ces cellules. Dans cet emplacement, il attire un facteur de transcription (KLF2), qui augmente l'activité d'amplificateur pour introduire l'expression d'une protéine, la phosphatase 3 (PLPP3) de phospholipide, qui est favorable à la fonction endothéliale et à la santé.

Rs17114036 a été précédemment montré pour être associé chez l'homme à la maladie coronarienne, mais seulement environ 5 pour cent de la population ont l'allèle protecteur. En amplifiant des efforts par l'endothélium pour réduire le bruit de flux sanguin par une artère, il abaisse leur risque de maladie cardio-vasculaire.

Ces gens « ont gagné la loterie génétique, » Fang a dit. Ils transportent un SNP lié à plus à faible risque pour de futurs événements cardiovasculaires. « Si vous aced la loterie, vous avez un allèle protecteur se reposer dans son amplificateur spécifique, menant à l'expression accrue de PLPP3, qui signifie beaucoup moins d'inflammation vasculaire, » il avez ajouté.

Pour les 95 autres pour cent, cependant, elle rend des choses légèrement plus mauvaises. Comme 19 sur 20 personnes, « je transporte l'allèle de risque, » Fang a dit. « Il augmente la réaction endothéliale au bruit de flux sanguin, soulevant le risque de maladie cardio-vasculaire ou de rappe. »

« Nos résultats indiquent que ces prédisposition génétique et flux sanguin perturbé convergent pour empêcher PLPP3 endothélial dans des régions athero-susceptibles, » les auteurs concluent. « Ceci peut fournir une approche attrayante pour le traitement d'athérosclérose basé la future par paroi artérielle complémentaire aux facteurs de risque pharmacologiques actuels de système de désignation d'objectifs de demandes de règlement. »

« Nos caractéristiques, » ils ont ajouté, fournissez une nouvelle ligne de preuve supportant le règlement génétique des maladies humaines complexes et proposez « un rôle sous apprécié de prédisposition génétique dans les procédés mechanosensing cellulaires. »

Cette étude explique qu'un variant génétique peut influencer la fonction endothéliale importante par l'intermédiaire d'une région noncoding d'amplificateur. Ces variants génétiques contribuent à la variation interindividuelle des concentrations en lipide de plasma ainsi qu'à la réaction endothéliale au flux sanguin. Des variantes telles que rs17114036 sont associées à la susceptibilité « indépendant de DAO des facteurs de risque systémiques traditionnels tels que le cholestérol et les diabetes mellitus et peuvent fournir une approche attrayante pour la future athérosclérose basée sur paroi artérielle. »

Elles ajoutent, cependant, « nous ne pouvons pas encore remonter ce SNP humain à rs17114036 dans l'endothélium aortique adulte, bien que nous ayons essayé. »

La prochaine opération pour les auteurs peut être le développement des nanoparticles qui peuvent préférentiellement gripper aux cellules sous la tension et fournir la thérapeutique pour augmenter PLPP3 en ces cellules. La « athérosclérose se produit où il y a flux perturbé, » crochet expliqué. « Si nous pouvons inciter des cellules endothéliales à se sentir comme ils sont exposés au flux unidirectionnel, il devrait y avoir moins d'athérosclérose. »