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la variante genetica di Non codifica svolge il ruolo chiave nell'incidenza endoteliale di malattia e di funzione

La malattia aterosclerotica, l'indurimento e la limitazione lenti e silenziosi delle arterie, è una causa principale della mortalità universalmente. È ogni anno responsabile di più di 15 milione morti, compreso 610,000 persone stimate negli Stati Uniti.

Nella questione attuale degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, un gruppo dei medici, i genetisti ed i biologi descrive un fattore genetico precedentemente sconosciuto che può sollevare o diminuire il rischio di coronaropatia o di colpo ischemico.

I ricercatori hanno trovato che una sequenza comune di non codifica di DNA -- conosciuto come rs17114036 ed individuato sul cromosoma 1p32.2 -- le guide regolamentano l'espressione genica nelle celle che allineano la superficie interna dei vasi sanguigni, l'endotelio vascolare.

Questa sequenza di DNA contiene un singolo polimorfismo del nucleotide (SNP). Questi sono comuni. Ci sono, in media, uno SNP per ogni 300 nucleotidi sparsi in tutto il DNA di una persona. SNPs tende a risiedere fra i geni. La maggior parte non hanno effetto conosciuto, ma alcuni svolgono un ruolo distinto. Il gruppo di ricerca ha trovato che rs17114036 svolge un ruolo significativo nella funzione endoteliale ed è pertinente all'incidenza umana di malattia.

“Questo polimorfismo particolare è un livello precedentemente incompreso di controllo regolatore,„ ha detto la zanna del YUN, il PhD, un assistente universitario di medicina all'università di Chicago e l'autore senior dello studio.

L'endotelio aiuta liscio ed accelera il flusso di sangue attraverso le intersezioni vascolari complesse, posti in cui i rami o le biforcazioni interrompono il flusso da un'arteria a due più piccole imbarcazioni. Quando il flusso è regolare ed in una direzione, l'endotelio è tranquillo. Quando il flusso è disturbato, piombo ad infiammazione ed a formazione locali croniche di lesioni aterosclerotiche che sono alla base degli attacchi di cuore e dei colpi. Questo studio indica che un pezzo di DNA regolatore regolamenta l'espressione genica e può diminuire il rischio di malattia.

I ricercatori, facendo uso delle celle endoteliali aortiche umane, trovate che il loro SNP, rs17114036, è situato in un rinforzatore unicamente presente all'interno di quelle celle. In quella posizione, attira un fattore di trascrizione (KLF2), che aumenta l'attività del rinforzatore per promuovere l'espressione di una proteina, la fosfatasi 3 (PLPP3) del fosfolipide, che è favorevole alla funzione endoteliale ed alla salubrità.

Rs17114036 precedentemente è stato indicato per essere associato in esseri umani con la coronaropatia, ma soltanto circa 5 per cento della popolazione hanno l'allele protettivo. Amplificando gli sforzi dall'endotelio per diminuire la perturbazione del flusso sanguigno attraverso un'arteria, riduce il loro rischio di malattia cardiovascolare.

Questa gente “ha estratto la lotteria genetica,„ Fang ha detto. Porta uno SNP connesso con più a basso rischio per gli eventi cardiovascolari futuri. “Se aced la lotteria, avete un allele protettivo sederti nel suo rinforzatore specifico, piombo all'espressione aumentata di PLPP3, che significa molto meno infiammazione vascolare,„ lui avete aggiunto.

Per gli altri 95 per cento, tuttavia, rende le cose leggermente peggiori. Come 19 su 20 persone, “porto l'allele di rischio,„ Fang ha detto. “Aumenta la risposta endoteliale a perturbazione del flusso sanguigno, sollevando il rischio di malattia cardiovascolare o di colpo.„

“I nostri risultati indicano che quei predisposizione genetica e flusso sanguigno di disturbo converge per inibire PLPP3 endoteliale nelle regioni athero-suscettibili,„ gli autori conclude. “Questo può fornire un approccio attraente per la terapia di aterosclerosi basata arterioso-parete futura complementare ai fattori di rischio farmacologici correnti del sistema di obiettivi dei trattamenti.„

“I nostri dati,„ hanno aggiunto, fornisca una nuova linea di prova che supporta il regolamento genetico delle malattie umane complesse e suggerisca “un ruolo poco apprezzato della predisposizione genetica nei trattamenti mechanosensing cellulari.„

Questo studio dimostra che una variante genetica può influenzare la funzione endoteliale importante via una regione noncoding del rinforzatore. Queste varianti genetiche contribuiscono alla variazione interindividuale nelle concentrazioni nel lipido del plasma come pure alla risposta endoteliale a flusso sanguigno. Le varianti quale rs17114036 sono associate con predisposizione “indipendente di cad dai fattori di rischio sistematici tradizionali quali colesterolo ed i diabeti melliti e possono fornire un approccio attraente per ad aterosclerosi basata a parete arteriosa futura.„

Aggiungono, tuttavia, “non possiamo ancora sostituire questo SNP umano a rs17114036 in endotelio aortico adulto, sebbene abbiamo provato.„

Il punto seguente per gli autori può essere lo sviluppo delle nanoparticelle che possono legare preferenziale alle celle nell'ambito dello sforzo e consegnare la terapeutica per aumentare PLPP3 in queste celle. “L'aterosclerosi accade dove c'è flusso di disturbo,„ zanna spiegata. “Se possiamo incitare le celle endoteliali a ritenere come sono esposti a flusso unidirezionale, ci dovrebbe essere meno aterosclerosi.„