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a variação genética da Não-codificação joga o papel chave na incidência endothelial da função e da doença

A doença Atherosclerotic, o endurecimento e o redução lentos e silenciosos das artérias, são uma causa principal da mortalidade no mundo inteiro. É responsável para mais de 15 milhão mortes todos os anos, incluindo uns 610.000 povos calculado nos Estados Unidos.

Na introdução actual das continuações da Academia Nacional das Ciências, uma equipe dos médicos, os geneticista e os biólogos descrevem um factor genético previamente desconhecido que possa levantar ou reduzir o risco de doença arterial coronária ou de curso isquêmico.

Os pesquisadores encontraram que uma seqüência comum da não-codificação do ADN -- sabido como rs17114036 e localizado no cromossoma 1p32.2 -- as ajudas regulam a expressão genética nas pilhas que alinham a superfície interior de vasos sanguíneos, o endothelium vascular.

Esta seqüência do ADN contem um único polimorfismo do nucleotide (SNP). Estes são comuns. Há, em média, um SNP para cada 300 nucleotides dispersados durante todo o ADN de uma pessoa. SNPs tende a residir entre genes. A maioria não têm nenhum efeito conhecido, mas alguns jogam um papel distinto. A equipa de investigação encontrou que rs17114036 joga um papel significativo na função endothelial e é relevante à incidência humana da doença.

“Este polimorfismo particular é uma camada previamente unappreciated de controle regulador,” disse o colmilho do YUN, o PhD, um professor adjunto da medicina na Universidade de Chicago e o autor superior do estudo.

O endothelium ajuda liso e apressa o fluxo de sangue através das intersecções vasculares complexas, lugares onde os ramos ou as bifurcações interrompem o fluxo de uma artéria a duas embarcações menores. Quando o fluxo é liso e em um sentido, o endothelium é quieto. Quando o fluxo é perturbado, conduz à inflamação e à formação locais crônicas de lesões atherosclerotic que são a base de cardíaco e de cursos de ataque. Este estudo mostra que uma parte de ADN regulador regula a expressão genética e pode reduzir o risco da doença.

Os pesquisadores, usando as pilhas endothelial aórticas humanas, encontradas que seu SNP, rs17114036, está ficado situado em um realçador excepcionalmente actual dentro daquelas pilhas. Nesse lugar, atrai um factor da transcrição (KLF2), que aumente a actividade do realçador para promover a expressão de uma proteína, a fosfatase 3 do phospholipid (PLPP3), que é favorável à função e à saúde endothelial.

Rs17114036 tem sido mostrado previamente para ser associado nos seres humanos com a doença arterial coronária, mas somente aproximadamente 5 por cento da população têm o alelo protector. Impulsionando esforços pelo endothelium para reduzir o distúrbio da circulação sanguínea através de uma artéria, abaixa seu risco de doença cardiovascular.

Estes povos “ganharam a lotaria genética,” Colmilho disse. Levam um SNP associado com o mais baixo risco para os eventos cardiovasculares futuros. “Se você aced a lotaria, você tem um alelo protector sentar-se em seu realçador específico, conduzindo à expressão aumentada de PLPP3, que significa muito menos inflamação vascular,” ele adicionou.

Para outros 95 por cento, contudo, faz coisas ligeira mais ruins. Como 19 de 20 povos, “eu levo o alelo do risco,” Colmilho disse. “Aumenta a resposta endothelial ao distúrbio da circulação sanguínea, levantando o risco de doença cardiovascular ou de curso.”

“Nossos resultados indicam que essas predisposição genética e circulação sanguínea perturbada convirge para inibir PLPP3 endothelial em regiões athero-suscetíveis,” os autores conclui. “Isto pode fornecer uma aproximação atractiva para a arterial-parede futura a terapia baseada da aterosclerose complementar aos factores de risco farmacológicos actuais do sistema de escolha de objectivos dos tratamentos.”

“Nossos dados,” adicionaram, forneça uma nova linha de evidência que apoia o regulamento genético de doenças humanas complexas e sugira “um papel subvalorizado da predisposição genética nos processos mechanosensing celulares.”

Este estudo demonstra que uma variação genética pode influenciar a função endothelial importante através de uma região noncoding do realçador. Estas variações genéticas contribuem à variação inter-individual em concentrações do lipido do plasma assim como à resposta endothelial à circulação sanguínea. As variações tais como rs17114036 são associadas com a susceptibilidade “independente do CAD de factores de risco sistemáticos tradicionais tais como o colesterol e o diabetes mellitus e podem fornecer uma aproximação atractiva para a aterosclerose parede-baseada arterial futura.”

Adicionam, contudo, “nós somos ainda incapazes de substituir este SNP humano em rs17114036 no endothelium aórtico adulto, embora nós tentemos.”

O passo seguinte para os autores pode ser a revelação dos nanoparticles que podem preferencial ligar às pilhas sob o esforço e entregar a terapêutica para aumentar PLPP3 nestas pilhas. A “aterosclerose acontece onde há um fluxo perturbado,” colmilho explicado. “Se nós podemos fazer pilhas endothelial sentir como estão expor ao fluxo unidireccional, deve haver menos aterosclerose.”