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L'équipe de recherche recense la mutation juive de fondateur d'Ashkenazi pour le syndrome de Leigh

Dans la cause neuf identifiée d'une Maladie mitochondriale pédiatrique, les chercheurs de CÔTELETTE trouvent des réponses très attendues pour des parents

Sur il y a 30 ans, Marsha et Allen Barnett ont détruit leurs fils à une maladie incompréhensible d'enfance qui a implacablement attaqué leurs systèmes nerveux et a sapé leur énergie. Après que Chuckie de cinq ans soit mort soudainement en 1981, les médecins ont fourni un nom pour la maladie : Syndrome de Leigh. Le syndrome de Leigh est un trouble complexe type provoqué par les mitochondries dysfonctionnelles, les batteries minuscules à l'intérieur de toutes les cellules qui produisent de notre énergie. Deux ans après, la même maladie a tué Michael, un frère plus âgé de Chuckie, quand il était 10 années.

Chuckie Barnett à l'âge 3 (laissé) et Michael Barnett à l'âge 5

Plus tôt cette année, Mme Barnett, qui habite en Pennsylvanie du sud-est, a reçu un appel téléphonique d'un médecin qu'il a connu, Marni J. Falk, DM, à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP), où Barnett a longtemps supporté la recherche en médicament mitochondrial. « Il s'est enquis des sympt40mes de Chuckie et de Michael, puis m'a dit, « je pense que nous avons trouvé la mutation génique causale, «  » il a dit.

Falk, directeur exécutif du programme mitochondrial de frontière du médicament de la CÔTELETTE, a abouti une équipe de recherche qui a recensé la mutation héritée dans la famille de Barnett, un changement d'un gène nucléaire qui a surgie spontanément il y a des rétablissements parmi les ancêtres juifs d'Ashkenazi de les deux parents. Scores de différents gènes hébergent les mutations qui peuvent entraîner le syndrome de Leigh, par beaucoup de différentes configurations possibles d'hérédité. La mutation dans cette famille était présente sur les deux copies du même gène dans les deux frères affectés, et a été également vue dans deux autres enfants dans l'étude avec le syndrome de Leigh qui n'ont pas été liés à eux.

Le groupe d'étude, une collaboration de recherches concernant les centres multiples pour montrer que la mutation génique a réellement nui le fonctionnement mitochondrial, publié ses découvertes dans la question d'octobre 2018 de la Génétique Moléculaire Humaine. Le chef de la Co-étude de Falk était Michio Hirano, DM, d'Université de Columbia, et les Co-premiers auteurs de l'étude étaient Rebecca D. Ganetzky, DM, de CÔTELETTE, et d'Emanuele Barqa, PhD, d'Université de Columbia.

Le syndrome de Leigh, baptisé du nom d'un neuropsychologist britannique qui l'a décrit la première fois en 1951, concerne les rappes métaboliques profondément dans le cerveau, d'une perte de qualifications des facteurs de stress tels que la fièvre, la maladie et l'anesthésie. Il a historiquement eu un taux de mortalité élevé dans l'enfance ou l'adolescence. Plus de 90 gènes différents nécessaires pour que des mitochondries fonctionnent correctement sont maintenant connus pour l'entraîner, avec des variantes de gène de pathogène enracinées dans l'ADN, dans un noyau des cellules ou dans le génome mitochondrial indépendant.

La production d'énergie cellulaire nuie en syndrome de Leigh fait remarquer des patients l'affaiblissement graduel de leurs muscles, coeur et système nerveux central. Chuckie et Michael ont éventuellement détruit le contrôle de leurs muscles d'oeil, par exemple.

Falk et collègues ont analysé des caractéristiques de quatre sujets affectés avec le syndrome de Leigh qui n'a pas eu un diagnostic génétique spécifique : les garçons de Barnett et deux patients indépendants des familles d'Ashkenazi vivant maintenant avec le syndrome de Leigh qui sont suivies du programme mitochondrial de frontière de médicament de CÔTELETTE. L'équipe a recensé une mutation causale courante dans le gène nucléaire USMG5, un gène pas précédemment lié à n'importe quelle maladie humaine. USMG5 code une élément protéique de V complexe, le moteur moléculaire dans le système énergétique mitochondrial qui produit directement de l'ATP, monnaie de l'énergie chimique de chaque cellules.

Le changement d'USMG5 est une mutation de fondateur, une qui est provenue par hasard, il y a siècles le plus susceptibles dedans une personne non identifiée d'une population juive d'Ashkenazi, probablement en Europe de l'Est. La mutation entraîne une maladie autosomique récessive, ainsi quelqu'un peut transporter la mutation dans une de leurs paires de gènes USMG5 sans avoir des sympt40mes de la maladie. Cependant, si les deux parents sont des transporteurs de mutation--de même que vrai de Marsha et d'Allen--chaque enfant a une possibilité de 25 pour cent d'hériter de la mutation sur les deux copies de leur gène, et étant affecté avec le syndrome de Leigh. Le plus jeune fils de Barnett, maintenant 40 années, n'a pas le syndrome de Leigh.

Il y a presque 30 ans de Marsha et Allen Barnett a déterminé une fondation pour supporter la recherche dans la Maladie mitochondriale, qui a par la suite supporté le recrutement à la CÔTELETTE du pionnier mitochondrial Douglas C. Wallace, PhD de médicament, où il a déterminé le centre pour le médicament mitochondrial et d'Epigenomic en 2010. Wallace retient la présidence dotée par Barnett de Michael et de Charles dans le médicament et la maladie métabolique mitochondriaux pédiatriques.

Les analyses de la recherche actuelle ont des implications pour le médicament préventif et le conseil génétique, indique Falk. La mutation USMG5 devrait être ajoutée à la liste de mutations vérifiées pour au moment de l'examen critique génétique prénatal de transporteur dans les parents juifs estimatifs d'Ashkenazi. La mutation est relativement courante dans la population d'Ashkenazi, où approximativement un dans 175 personnes sont des transporteurs. Il devrait également ajouter à la liste de gènes à évaluer chez les enfants avec le syndrome de Leigh.

« Ce que nous avons appris de ces quatre enfants identifiés pour souffrir du déficit USMG5 activerons des enfants à naître diagnostiqués dans cette condition très soigneusement à surveiller et managée quand elles font face à des facteurs de stress tels que la fièvre ou l'anesthésie, pour éviter la décompensation, » a dit Falk. La décompensation est une détérioration médicale rapide qui peut se produire quand le système d'un patient est souligné. À plus long terme, Falk et d'autres chercheurs travaillent pour réaliser des médicaments de précision pour la Maladie mitochondriale. À l'avenir, les enfants connus pour avoir ce trouble de gène peuvent pouvoir recevoir des demandes de règlement visées à leur maladie spécifique.

« Ce travail met en valeur l'importance pour des familles et médicament de continuer à travailler pour résoudre les cas qui jamais avant ont été entièrement compris, » dit Falk. « La révolution actuelle dans des méthodes de ordonnancement génomiques, combinées avec des investigations hautement de collaboration de recherches pour valider les fils génétiques, continue à approfondir notre connaissance de la Maladie mitochondriale, et avec elle, le diagnostic de précision, la consultation, le management, et les traitements. »