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Il gruppo di ricerca identifica la mutazione ebrea del fondatore di Ashkenazi per la sindrome di Leigh

Nella causa recentemente riconosciuta di una malattia mitocondriale pediatrica, i ricercatori di TAGLIO trovano le risposte attese da tempo per i genitori

In 30 anni fa, Marsha ed Allen Barnett hanno perso i loro figli ad una malattia infantile d'imbarazzo che ha attaccato implacabile i loro sistemi nervosi ed ha fiaccato la loro energia. Dopo che Chuckie di cinque anni è morto improvvisamente nel 1981, medici hanno fornito un nome per la malattia: Sindrome di Leigh. La sindrome di Leigh è un disordine complesso causato tipicamente dai mitocondri disfunzionali, le batterie minuscole dentro tutte le celle che generano la nostra energia. Due anni più successivamente, la stessa malattia ha ucciso Michael, il fratello più anziano di Chuckie, quando aveva 10 anni.

Chuckie Barnett all'età 3 (lasciata) e Michael Barnett all'età 5

All'inizio di quest'anno, sig.ra Barnett, che vive in Pensilvania sudorientale, ha ricevuto una telefonata da un medico che ha conosciuto, Marni J. Falk, MD, all'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP), in cui Barnett lungamente ha supportato la ricerca nella medicina mitocondriale. “Ha chiesto notizie sui sintomi di Michael e di Chuckie, quindi mi ha detto, “penso che abbiamo trovato la mutazione genetica causale, “„ ha detto.

Falk, il direttore esecutivo del programma mitocondriale di frontiera della medicina del TAGLIO, piombo un gruppo di ricerca che ha identificato la mutazione ereditata nella famiglia di Barnett, un cambiamento in un gene nucleare che è sorto spontaneamente le generazioni fa fra gli antenati ebrei del Ashkenazi di entrambi i genitori. Massa di geni differenti harbor le mutazioni che possono causare la sindrome di Leigh, da molti reticoli possibili differenti di eredità. La mutazione in questa famiglia era presente su entrambe le copie dello stesso gene in entrambi i fratelli commoventi ed inoltre è stata veduta in altri due bambini nello studio con la sindrome di Leigh che non sono stati collegati con loro.

Il gruppo di studio, una collaborazione di ricerca che comprende i centri multipli per provare che la mutazione genetica definitivamente ha alterato la funzione mitocondriale, pubblicata i sui risultati nell'emissione dell'ottobre 2018 della genetica molecolare umana. La guida dello co-studio di Falk era Michio Hirano, MD, della Columbia University e i co-primi autori dello studio erano Rebecca D. Ganetzky, MD, del TAGLIO e di Emanuele Barca, PhD, della Columbia University.

La sindrome di Leigh, nominata dopo un neuropsicologo britannico che in primo luogo la ha descritta nel 1951, comprende i colpi metabolici in profondità nel cervello, con una perdita di abilità dai fattori di sforzo quali febbre, la malattia e l'anestesia. Ha avuta storicamente un alto tasso di mortalità nell'infanzia o nell'adolescenza. Oltre 90 geni differenti necessari affinchè i mitocondri funzionino correttamente ora sono conosciuti per causarlo, con le varianti malattia-causanti del gene piantate in DNA, all'interno di un nucleo delle cellule o nel genoma mitocondriale separato.

La produzione di energia cellulare alterata nella sindrome di Leigh induce i pazienti ad avvertire l'indebolimento progressivo dei loro muscoli, cuore e sistema nervoso centrale. Sia Chuckie che Michael finalmente hanno perso il controllo dei loro muscoli di occhio, per esempio.

Falk ed i colleghi hanno analizzato i dati da quattro oggetti influenzati con la sindrome di Leigh che non ha avuta una diagnosi genetica specifica: i ragazzi di Barnett e due pazienti indipendenti dalle famiglie di Ashkenazi ora che vivono con la sindrome di Leigh che sono seguite dal programma mitocondriale di frontiera della medicina di TAGLIO. Il gruppo ha identificato una mutazione causativa comune nel gene nucleare USMG5, un gene non precedentemente connesso con tutta la malattia umana. USMG5 codifica una componente proteica della V complessa, il motore molecolare all'interno del sistema energetico mitocondriale che direttamente genera il trifosfato di adenosina, valuta dell'energia chimica di ogni cellule.

Il cambiamento in USMG5 è una mutazione del fondatore, una che è nato per caso, i secoli più probabili fa dentro una persona non identificata da una popolazione ebrea di Ashkenazi, possibilmente in Europa Orientale. La mutazione causa una malattia recessiva autosomica, in modo da qualcuno può portare la mutazione in una delle loro paia dei geni USMG5 senza avere sintomi di malattia. Tuttavia, se entrambi i genitori sono portafili di mutazione--come è vero per Marsha ed Allen--ogni bambino ha una probabilità di 25 per cento di eredità della mutazione su entrambe le copie del loro gene ed essendo influenzando con la sindrome di Leigh. Il più giovane figlio di Barnett, ora 40 anni, non ha sindrome di Leigh.

Quasi 30 anni fa di Marsha ed Allen Barnett ha stabilito le fondamenta per supportare la ricerca nella malattia mitocondriale, che successivamente ha supportato l'assunzione al TAGLIO del pioniere mitocondriale Douglas C. Wallace, PhD della medicina, dove ha istituito il centro per la medicina di Epigenomic e mitocondriale nel 2010. Wallace tiene la presidenza dotata Barnett di Charles e di Michael nella medicina mitocondriale pediatrica e nella malattia metabolica.

Le comprensioni dalla ricerca corrente hanno implicazioni per medicina preventiva ed il consiglio genetico, dice Falk. La mutazione USMG5 dovrebbe aggiungersi alla lista delle mutazioni provate ai tempi di selezione genetica prenatale dei portafili nei genitori ebrei futuri di Ashkenazi. La mutazione è relativamente comune nella popolazione di Ashkenazi, in cui approssimativamente uno in 175 persone è portafili. Dovrebbe anche aggiungersi alla lista dei geni da valutare in bambini con la sindrome di Leigh.

“Che cosa abbiamo imparato da questi quattro bambini riconosciuti per soffrire dalla carenza USMG5 permetteremo ai bambini futuri diagnosticati con questa circostanza da riflettere e gestire molto con attenzione quando affrontano i fattori di sforzo quali febbre o l'anestesia, evitare scompenso,„ ha detto Falk. Lo scompenso è un deterioramento medico rapido che può accadere quando il sistema di un paziente è sollecitato. A più lungo termine, Falk ed altri ricercatori stanno lavorando per realizzare le medicine di precisione per la malattia mitocondriale. In futuro, i bambini conosciuti per avere questo disordine del gene possono potere ricevere i trattamenti mirati a alla loro malattia specifica.

“Questo lavoro evidenzia l'importanza alle famiglie e medicina di continuazione lavorare per risolvere i casi che mai prima completamente sono stati capiti,„ dice Falk. “La rivoluzione corrente nei metodi d'ordinamento genomica, combinati con le indagini altamente di collaborazione della ricerca per convalidare i cavi genetici, continua ad approfondire la nostra conoscenza della malattia mitocondriale e con, la diagnosi di precisione, il consiglio, la gestione e le terapie.„