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A equipa de investigação identifica a mutação judaica do fundador de Ashkenazi para a síndrome de Leigh

Na causa recentemente reconhecida de uma doença mitocondrial pediatra, os pesquisadores da COSTELETA encontram respostas esperadas desde há muito tempo para pais

Sobre 30 anos há, Marsha e Allen Barnett perderam seus filhos a uma doença de confusão da infância que atacasse implacàvel seus sistemas nervosos e cavasse sua energia. Depois que Chuckie de cinco anos morreu de repente em 1981, os doutores forneceram um nome para a doença: Síndrome de Leigh. A síndrome de Leigh é uma desordem complexa causada tipicamente pelas mitocôndria disfuncionais, as baterias minúsculas dentro de todas as pilhas que geram nossa energia. Dois anos mais tarde, a mesma doença matou Michael, o irmão mais idoso de Chuckie, quando tinha 10 anos velho.

Chuckie Barnett na idade 3 (deixada) e Michael Barnett na idade 5

No começo desse ano, a Sra. Barnett, que vive em Pensilvânia do sudeste, recebeu um telefonema de um médico que conheceu, Marni J. Falk, DM, no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP), onde Barnett tem apoiado por muito tempo a pesquisa na medicina mitocondrial. “Inquiriu sobre os sintomas de Chuckie e de Michael, a seguir disse-me, “eu penso que nós encontramos a mutação genética causal, “” disse.

Falk, director executivo do programa mitocondrial da fronteira da medicina da COSTELETA, conduziu uma equipa de investigação que identificasse a mutação herdada na família de Barnett, uma mudança em um gene nuclear que elevarou espontâneamente gerações há entre antepassados judaicos do Ashkenazi de ambos os pais. As contagens de genes diferentes abrigam as mutações que podem causar a síndrome de Leigh, por muitos testes padrões possíveis diferentes da herança. A mutação nesta família estou presente em ambas as cópias do mesmo gene em ambos os irmãos afetados, e foi considerada igualmente outras em duas crianças no estudo com síndrome de Leigh que não lhes foram relacionadas.

A equipe de estudo, uma colaboração da pesquisa que envolve centros múltiplos para mostrar que a mutação genética danificou definida a função mitocondrial, publicada seus resultados na introdução de outubro de 2018 da genética molecular humana. O líder do co-estudo de Falk era Michio Hirano, DM, da Universidade de Columbia, e os co-primeiros autores do estudo eram Rebecca D. Ganetzky, DM, da COSTELETA, e do Emanuele Barca, PhD, da Universidade de Columbia.

A síndrome de Leigh, nomeada após um neuropsychologist britânico que a descreva primeiramente em 1951, envolve cursos metabólicos profundamente no cérebro, com uma perda de habilidades dos factores de força tais como a febre, a doença e a anestesia. Teve historicamente uma taxa de mortalidade alta na infância ou na adolescência. Sobre 90 genes diferentes necessários para que as mitocôndria funcionem correctamente são sabidos agora para causá-la, com as variações decausa do gene enraizadas no ADN, dentro de um núcleo de pilha ou no genoma mitocondrial separado.

A produção energética celular danificada na síndrome de Leigh faz com que os pacientes experimentem o enfraquecimento progressivo de seus músculos, coração e sistema nervoso central. Chuckie e Michael perderam eventualmente o controle de seus músculos de olho, por exemplo.

Falk e os colegas analisaram dados de quatro assuntos afetados com síndrome de Leigh que não teve um diagnóstico genético específico: os meninos de Barnett e dois pacientes não relacionados das famílias de Ashkenazi que vivem agora com a síndrome de Leigh que são seguidas pelo programa mitocondrial da fronteira da medicina da COSTELETA. A equipe identificou uma mutação causal comum no gene nuclear USMG5, um gene associado não previamente com toda a doença humana. USMG5 codifica um componente de proteína de V complexo, o motor molecular dentro do sistema de energia mitocondrial que gera directamente o ATP, moeda da energia química de cada pilha.

A mudança em USMG5 é uma mutação do fundador, uns que originou por acaso, séculos mais provável há dentro um indivíduo não identificado de uma população judaica de Ashkenazi, possivelmente em Europa Oriental. A mutação causa uma doença recessivo autosomal, assim que alguém pode levar a mutação em um de seus pares dos genes USMG5 sem ter sintomas da doença. Contudo, se ambos os pais são portadores da mutação--como é verdadeiro de Marsha e de Allen--cada criança tem uma possibilidade de 25 por cento de herdar a mutação em ambas as cópias de seu gene, e sendo afectado com síndrome de Leigh. O filho o mais novo de Barnett, agora 40 anos velho, não tem a síndrome de Leigh.

Quase 30 anos há de Marsha e Allen Barnett estabeleceu uma fundação para apoiar a pesquisa na doença mitocondrial, que apoiou subseqüentemente o recrutamento à COSTELETA do pioneiro mitocondrial Douglas C. Wallace da medicina, PhD, onde estabeleceu o centro para a medicina mitocondrial e de Epigenomic em 2010. Wallace guardara a cadeira dotada Barnett de Michael e de Charles na medicina mitocondrial pediatra e na doença metabólica.

As introspecções da pesquisa actual têm implicações para a medicina preventiva e a assistência genética, diz Falk. A mutação USMG5 deve ser adicionada à lista de mutações testadas para na altura da selecção genética pré-natal do portador em pais judaicos em perspectiva de Ashkenazi. A mutação é relativamente comum na população de Ashkenazi, onde aproximadamente um em 175 indivíduos é portadores. Deve-se igualmente adicionar à lista de genes a ser avaliados nas crianças com síndrome de Leigh.

“O que nós aprendemos destas quatro crianças reconhecidas para sofrer da deficiência USMG5 permitiremos as crianças futuras diagnosticadas com esta circunstância muito com cuidado a ser monitorada e controlado quando enfrentam factores de força tais como a febre ou a anestesia, para evitar a descompensação,” disse Falk. A descompensação é uma deterioração médica rápida que possa ocorrer quando o sistema de um paciente é forçado. A mais longo prazo, Falk e outros pesquisadores estão trabalhando para realizar medicinas da precisão para a doença mitocondrial. No futuro, as crianças conhecidas para ter esta desordem do gene podem poder receber os tratamentos visados a sua doença específica.

“Este trabalho destaca a importância às famílias e medicina da continuação trabalhar para resolver os casos que nunca antes foram compreendidos inteiramente,” diz Falk. “A revolução actual nos métodos arranjando em seqüência genomic, combinados com as investigações altamente colaboradoras da pesquisa para validar chumbos genéticos, continua a aprofundar nosso conhecimento da doença mitocondrial, e com ela, diagnóstico da precisão, assistência, gestão, e terapias.”