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El equipo de investigación determina la mutación judía del fundador de Ashkenazi para el síndrome de Leigh

En causa nuevamente reconocida de una enfermedad mitocondrial pediátrica, los investigadores de la TAJADA encuentran las respuestas muy esperadas para los padres

Durante hace 30 años, Marsha y Allen Barnett perdieron a sus hijos a una enfermedad de desconcierto de la niñez que atacó implacablemente sus sistemas nerviosos y socavó su energía. Después de que muriera Chuckie de cinco años repentinamente en 1981, los doctores ofrecieron un nombre para la enfermedad: Síndrome de Leigh. El síndrome de Leigh es un desorden complejo causado típicamente por las mitocondrias disfuncionales, las baterías minúsculas dentro de todas las células que generen nuestra energía. Dos años más adelante, la misma enfermedad mató a Michael, el más viejo hermano de Chuckie, cuando él era 10 años.

Chuckie Barnett a la edad de 3 años (ido) y Michael Barnett a la edad de 5 años

A principios de este año, señora Barnett, que vive en Pennsylvania del sudeste, recibió un lamamiento de teléfono de un médico que ella conocía, Marni J. Falk, Doctor en Medicina, en el hospital de niños de Philadelphia (CHOP), en donde Barnett ha soportado de largo la investigación en remedio mitocondrial. “Ella preguntó por los síntomas de Chuckie y de Michael, después me informó, “pienso que encontramos la mutación de gen causal, “” ella dijo.

Falk, el director ejecutivo del programa mitocondrial de la frontera del remedio de la TAJADA, llevó a un equipo de investigación que determinó la mutación heredada en la familia de Barnett, un cambio en un gen nuclear que se presentó espontáneamente hace las generaciones entre los antepasados judíos de Ashkenazi de ambos padres. Decenas de diversos genes abrigan las mutaciones que pueden causar el síndrome de Leigh, al lado de muchas diversas configuraciones posibles de la herencia. La mutación en esta familia estaba presente en ambas copias del mismo gen en ambos hermanos afectados, y también fue considerada en dos otros niños en el estudio con el síndrome de Leigh que no fueron relacionados con ellos.

Las personas de estudio, una colaboración de la investigación que implica centros múltiples para probar que la mutación de gen empeoró definitivamente la función mitocondrial, publicada sus conclusión en la aplicación de octubre de 2018 la genética molecular humana. El líder del co-estudio de Falk era Michio Hirano, Doctor en Medicina, de la Universidad de Columbia, y los co-primeros autores del estudio eran Rebecca D. Ganetzky, Doctor en Medicina, de la TAJADA, y de Manuel Barca, doctorado, de la Universidad de Columbia.

El síndrome de Leigh, nombrado después de un neuropsicólogo británico que primero lo describió en 1951, implica recorridos metabólicos profundamente en el cerebro, con una baja de habilidades de los factores de ansiedad tales como fiebre, enfermedad y anestesia. Ha tenido históricamente una alta tasa de mortalidad en niñez o adolescencia. Sobre 90 diversos genes necesarios para que las mitocondrias funcionen correctamente ahora se saben para causarlo, con las variantes del gen enfermedad-que causan arraigadas en la DNA, dentro de un núcleo de célula o en el genoma mitocondrial separado.

La producción energética celular empeorada en el síndrome de Leigh hace a pacientes experimentar el debilitamiento progresivo de sus músculos, corazón y sistema nervioso central. Chuckie y Michael perdieron eventual el mando de sus músculos de aro, por ejemplo.

Falk y los colegas analizaban datos a partir de cuatro temas afectados con el síndrome de Leigh que no tenía una diagnosis genética específica: los muchachos de Barnett y dos pacientes sin relación de las familias de Ashkenazi ahora que viven con el síndrome de Leigh que son seguidas por el programa mitocondrial de la frontera del remedio de la TAJADA. Las personas determinaron una mutación causativa común en el gen nuclear USMG5, un gen asociado no previamente a cualquier enfermedad humana. USMG5 codifica un componente de proteína de V complejo, el motor molecular dentro del sistema de energía mitocondrial que genera directamente el ATP, dinero en circulación de la energía química de cada célula.

El cambio en USMG5 es una mutación del fundador, una que originó por casualidad, hace siglos más probable hacia adentro un individuo no identificado de una población judía de Ashkenazi, posiblemente en Europa Oriental. La mutación causa una enfermedad recesiva de un autosoma, así que alguien puede llevar la mutación en uno de sus pares de los genes USMG5 sin tener síntomas de la enfermedad. Sin embargo, si ambos padres son ondas portadoras de la mutación--al igual que verdad de Marsha y de Allen--cada niño tiene una ocasión del 25 por ciento de heredar la mutación en ambas copias de su gen, y siendo afectado con el síndrome de Leigh. El hijo más joven de Barnett, ahora 40 años, no tiene síndrome de Leigh.

Hace casi 30 años de Marsha y Allen Barnett estableció un asiento para soportar la investigación en la enfermedad mitocondrial, que soportó posteriormente el reclutamiento a la TAJADA del pionero mitocondrial Douglas C. Wallace, doctorado del remedio, donde él estableció el centro para el remedio mitocondrial y de Epigenomic en 2010. Wallace espera la silla dotada Barnett de Michael y de Charles en remedio mitocondrial pediátrico y enfermedad metabólica.

Los discernimientos de la investigación actual tienen implicaciones para el remedio preventivo y el asesoramiento genético, dice a Falk. La mutación USMG5 se debe agregar al filete de las mutaciones probadas para a la hora de la investigación genética prenatal de la onda portadora en los padres judíos anticipados de Ashkenazi. La mutación es relativamente común en la población de Ashkenazi, donde está ondas portadoras áspero uno en 175 individuos. Debe también ser agregado al filete de los genes que se evaluarán en niños con el síndrome de Leigh.

“Qué hemos aprendido de estos cuatro niños reconocidos para sufrir de la deficiencia USMG5 habilitaremos a los niños futuros diagnosticados con esta condición que se vigilará y manejada muy cuidadosamente cuando hacen frente a los factores de ansiedad tales como fiebre o anestesia, evitar la descompensación,” dijo a Falk. La descompensación es un deterioro médico rápido que puede ocurrir cuando el sistema de un paciente esfuerzo. A más largo plazo, Falk y otros investigadores están trabajando para realizar el remedio de la precisión para la enfermedad mitocondrial. En el futuro, los niños conocidos para tener este desorden del gen pueden poder recibir los tratamientos apuntados a su enfermedad específica.

“Este trabajo destaca la importancia a las familias y remedio de continuar trabajar para resolver los casos que se han entendido nunca antes completo,” dice a Falk. “La revolución actual en los métodos de secuencia genomic, combinados con investigaciones altamente colaborativas de la investigación para validar los guías genéticos, continúa profundizar nuestro conocimiento de la enfermedad mitocondrial, y con ella, diagnosis de la precisión, el asesoramiento, la administración, y terapias.”