Le traitement génétique peut aider des enfants avec le syndrome d'Angelman à surmonter des grippages

Le syndrome d'Angelman est une maladie génétique sans le remède. Les enfants grandissent avec des invalidités intellectuelles sévères et une gamme d'autres problèmes, discutablement le plus mauvais dont sont les crises d'épilepsie. Maintenant les scientifiques à l'École de Médecine d'UNC ont trouvé la preuve que le traitement génétique peut éviter la susceptibilité améliorée de grippage.

Publié dans le tourillon de l'investigation clinique, les repères de recherches la première fois que les scientifiques pouvaient réduire la susceptibilité de grippage chez les souris en activant une copie en sommeil du gène d'UBE3A ainsi lui pourraient remonter la version défectueuse de mutant. Tandis que remonter le gène défectueux dans des grippages réduits de jeunes, remontant le gène défectueux chez les souris adultes n'a eu aucun effet.

Les scientifiques d'UNC ont également trouvé la preuve que la perte de ce gène dans le syndrome d'Angelman introduit des grippages en nuisant l'activité normale des neurones inhibiteurs - les cellules qui maintiennent normalement des circuits de cerveau d'overstimulated.

« Ces découvertes devraient être très utiles dans le développement et contrôle des traitements pour le syndrome d'Angelman, » a dit auteur Benjamin supérieur D. Philpot, PhD, Kenan a discerné le professeur dans le service de la biologie cellulaire et de la physiologie, le directeur associé du centre de neurologie d'UNC, et le membre du centre de recherche d'autisme d'UNC.

Le syndrome d'Angelman, nommé pour le pédiatre qui l'a décrit la première fois en 1965, afflige approximativement un dans 20.000 personnes, qui implique qu'il y a plus de 16.000 personnes avec le syndrome seuls aux Etats-Unis. Le syndrome est provoqué par la perte du fonctionnement d'un gène unique, UBE3A, mais avec une torsion impaire : le mutant ou la copie effacée d'UBE3A est celui hérité de la mère du patient. Cette copie maternelle est essentielle dans des neurones parce que - pour de raisons toujours l'inconnu - la copie paternelle d'UBE3A est amortie en ces cellules par l'intermédiaire d'une impression génomique appelée de mécanisme.

UBE3A code une protéine qui fonctionne dans un système cellulaire important d'incinération et de gène-réglementation. Avec précision comment l'absence de cette protéine dans des neurones entraîne le syndrome d'Angelman n'a jamais été clair. Néanmoins, les scientifiques avaient travaillé aux traitements de candidat pour remettre l'activité d'UBE3A dans des neurones, évitant ou renversant de ce fait une partie ou toutes les caractéristiques de la maladie. Parmi ces caractéristiques est l'épilepsie, qui afflige environ 90 pour cent de patients de syndrome d'Angelman, qui type ne répondent pas bien aux médicaments normaux d'anti-grippage.

Quelques aspects de la maladie réfléchissent le développement postnatal prénatal et précoce anormal, et peuvent ne jamais être réversibles avec les demandes de règlement qui commencent des années après la naissance. Mais l'épilepsie souvent ne commence pas dans des patients d'Angelman jusqu'à l'âge 2 ou 3, proposant que le remontage tôt de durée d'UBE3A pourrait le corriger ou l'éviter. Philpot et collègues ont décidé de vérifier comment tôt le rétablissement de gène a dû avoir lieu. Ils ont tiré profit d'un modèle de souris de syndrome d'Angelman, dans lequel les chercheurs ont inséré une copie de travail du gène d'UBE3A qui se trouverait en sommeil en cellules du cerveau jusqu'à ce que les scientifiques l'aient allumé avec un contact chimique.

Les scientifiques ont constaté qu'alimenter UBE3A n'a pas évité ou n'a pas renversé la susceptibilité élevée aux grippages chez des souris d'Angelman d'adulte. Cependant, alimentant le gène quand les souris étaient de juste trois semaines de effectué leur aussi résistants aux grippages que les souris normales.

« Trois semaines d'âge pour une souris correspond à la petite enfance pour un être humain, ainsi ceci propose qu'il puisse y a une occasion fournie dans l'enfance pour la prévention de l'épilepsie de syndrome d'Angelman, » a dit le premier coffre GU, PhD, un chercheur post-doctoral d'auteur dans le laboratoire de Philpot qui a effectué la plupart des expériences principales.

Une autre importante question pour des chercheurs de syndrome d'Angelman doit faire avec les neurones affectés par la maladie. Philpot, pour traiter la condition avec succès, l'activité d'UBE3A s'est-elle demandée devrait-elle être remise dans tous les types de neurones ou juste dans certains ?

L'équipe de Philpot a retiré UBE3A fonctionnel des neurones excitatoires - qui déclenchent l'activité dans des neurones branchés - et observé que les souris donnantes droit étaient inchangées. Alors elles ont bloqué le gène juste dans des neurones inhibiteurs, dont d'activité les quiets normalement et règle les neurones branchés, la prévention de ce fait de l'hyperactivité neurale qui peut déclencher des grippages. L'UBE3A étant allé des neurones inhibiteurs, les souris sont devenues bien plus susceptibles des grippages que si UBE3A étaient absents de tous les neurones.

« Ce résultat implique que si vous voulez limiter l'épilepsie dans le syndrome d'Angelman, vous devrez au moins remettre le fonctionnement d'UBE3A dans des neurones inhibiteurs, » Philpot a dit.

Les chercheurs ont gagné un autre indice au mécanisme des grippages de syndrome d'Angelman quand ils ont examiné les cerveaux des souris grippage-sujettes, en particulier dans une région du cerveau connue sous le nom de hippocampe. Ils ont trouvé une accumulation anormale de réseaux de perineuronal (PNNs) - les structures qui entourent des neurones et les bloquent d'établir les rapports neufs. La formation anormale de PNN a été précédemment liée aux grippages. Les scientifiques ont constaté que le dépôt anormal de PNN ne s'est pas produit chez les jeunes souris où l'activité d'UBE3A avait été remise.

« Nous pouvons maintenant penser aux ces PNNs anormal comme biomarqueurs pour la susceptibilité améliorée de grippage, » Philpot a dit. « Nous voulons maintenant déterminer si ces structures entraînent réellement la susceptibilité de grippage, par exemple en perturbant les rapports que les neurones inhibiteurs normalement établiraient en cette région du cerveau. »

Philpot et collaborateurs à l'UNC, avec d'autres chercheurs ailleurs, travaillent aux demandes de règlement potentielles de syndrome d'Angelman, y compris les médicaments qui activeraient la copie paternelle précédemment amortie d'UBE3A en cellules du cerveau.