La terapia genetica può aiutare i bambini con la sindrome di Angelman a sormontare gli attacchi

La sindrome di Angelman è una malattia genetica senza la maturazione. I bambini crescono con le inabilità intellettuali severe e un intervallo di altri problemi, il peggio di cui è discutibilmente attacchi epilettici. Ora gli scienziati alla scuola di medicina di UNC hanno trovato la prova che la terapia genetica può impedire la predisposizione migliorata di attacco.

Pubblicato nel giornale di ricerca clinica, i segni della ricerca la prima volta gli scienziati potevano diminuire la predisposizione di attacco in mouse attivando una copia dormiente del gene di UBE3A in modo da potrebbero sostituire la versione mutante difettosa. Mentre sostituire il gene difettoso in giovani ha diminuito gli attacchi, sostituire il gene difettoso in mouse adulti non ha avuta effetto.

Gli scienziati di UNC egualmente hanno trovato la prova che la perdita di questo gene nella sindrome di Angelman promuove gli attacchi alterando l'attività normale dei neuroni inibitori - celle che tengono normalmente i circuiti del cervello dal essere overstimulated.

“Questi risultati dovrebbero essere molto utili nello sviluppo e prova delle terapie per la sindrome di Angelman,„ ha detto l'autore Benjamin senior D. Philpot, il PhD, Kenan ha distinto professore nel dipartimento di biologia cellulare e della fisiologia, il direttore associato del centro della neuroscienza di UNC ed il membro del centro di ricerca di autismo di UNC.

La sindrome di Angelman, nominata per il pediatra che in primo luogo la ha descritta nel 1965, affligge approssimativamente uno in 20,000 persone, che implica che ci siano più di 16,000 persone con la sindrome negli Stati Uniti da solo. La sindrome è causata dalla perdita di funzione di singolo gene, UBE3A, ma con una torsione dispari: il mutante o la copia cancellata di UBE3A è quello ereditato dalla madre del paziente. Questa copia materna è cruciale in neuroni perché - per di ragioni lo sconosciuto ancora - la copia paterna di UBE3A è fatta tacere in queste celle via un meccanismo chiamato stampa genomica.

UBE3A codifica una proteina che funziona in un sistema cellulare importante di gene-regolamentazione e di incenerimento dei rifiuti. Precisamente come l'assenza di questa proteina in neuroni causa la sindrome di Angelman non è stata mai chiara. Nondimeno, gli scienziati stanno lavorando alle terapie del candidato per riparare l'attività di UBE3A in neuroni, quindi impedicenti o invertenti alcuna o tutte funzionalità della malattia. Fra queste funzionalità è l'epilessia, che affligge circa 90 per cento dei pazienti di sindrome di Angelman, che non reagiscono tipicamente bene ai farmaci standard di anti-attacco.

Alcuni aspetti della malattia riflettono lo sviluppo postnatale prenatale ed iniziale anormale e possono mai non essere reversibili con i trattamenti che cominciano anni dopo la nascita. Ma l'epilessia non comincia spesso nei pazienti di Angelman fino alle età 2 o 3, suggerendo che la sostituzione in anticipo di vita di UBE3A potrebbe farla maturare o impedirla. Philpot ed i colleghi hanno deciso di studiare quanto presto la reintegrazione del gene ha dovuto avere luogo. Hanno approfittato di un modello del mouse di sindrome di Angelman, in cui i ricercatori hanno inserito una copia di funzionamento del gene di UBE3A che si sarebbe trovato dormiente in cellule cerebrali finché gli scienziati non lo accendessero con un'opzione chimica.

Gli scienziati hanno trovato che inserirsi UBE3A non è riuscito ad impedire o invertire l'alta predisposizione agli attacchi in mouse adulti di Angelman. Tuttavia, inserendosi il gene quando i mouse erano vecchi appena tre settimane reso loro resistenti agli attacchi quanto i mouse comuni.

“Tre settimane dell'età per un mouse corrisponde a prima infanzia per un essere umano, in modo da questa suggerisce che ci possa essere un ventaglio di opportunità nell'infanzia per la prevenzione dell'epilessia di sindrome di Angelman,„ ha detto il primo recipiente Gu, il PhD, un ricercatore postdottorale dell'autore nel laboratorio di Philpot che ha eseguito la maggior parte degli esperimenti chiave.

Un'altra grande domanda per i ricercatori di sindrome di Angelman riguarda i neuroni influenzati dalla malattia. Philpot si è domandata, per trattare con successo la circostanza, l'attività di UBE3A dovrebbe essere riparata in tutti i tipi di neuroni o appena in alcuno?

Il gruppo di Philpot ha eliminato UBE3A funzionale dai neuroni eccitanti - che avviano l'attività in neuroni connessi - ed osservato che i mouse risultanti erano inalterati. Poi hanno bloccato il gene appena in neuroni inibitori, di cui di attività quiets normalmente e regolamenta i neuroni connessi, quindi impedire l'iperattività neurale che può avviare gli attacchi. Con UBE3A andato dai neuroni inibitori, i mouse sono diventato ancor più suscettibili degli attacchi che se UBE3A fossero assenti da tutti i neuroni.

“Questo risultato implica che se volete limitare l'epilessia nella sindrome di Angelman, dobbiate almeno riparare la funzione di UBE3A in neuroni inibitori,„ Philpot ha detto.

I ricercatori hanno guadagnato un'altra bugna al meccanismo degli attacchi di sindrome di Angelman quando hanno esaminato i cervelli dei mouse attacco-inclini, specialmente in un'area del cervello conosciuto come l'ippocampo. Hanno individuato una capitalizzazione anormale dei netti di perineuronal (PNNs) - strutture che circondano i neuroni e li bloccano dalla fabbricazione delle connessioni nuove. La formazione anormale di PNN precedentemente è stata collegata agli attacchi. Gli scienziati hanno trovato che il deposito anormale di PNN non si è presentato nei giovani mouse in cui l'attività di UBE3A era stata riparata.

“Possiamo ora pensare ai questi PNNs anormale come biomarcatori per predisposizione migliorata di attacco,„ Philpot ha detto. “Ora vogliamo determinare se queste strutture realmente causano la predisposizione di attacco, per esempio interrompendo le connessioni che i neuroni inibitori farebbero normalmente in questa regione del cervello.„

Philpot ed i collaboratori ad UNC, con altri ricercatori altrove, stanno lavorando ai trattamenti potenziali di sindrome di Angelman, compreso le droghe che attiverebbero la copia paterna precedentemente fatta tacere di UBE3A in cellule cerebrali.

Sorgente: http://news.unchealthcare.org/news/2018/november/can-genetic-therapy-help-kids-with-angelman-syndrome-overcome-seizures