A terapia genética pode ajudar crianças com síndrome de Angelman a superar apreensões

A síndrome de Angelman é uma doença genética sem a cura. As crianças crescem acima com inabilidades intelectuais severas e uma escala de outros problemas, discutìvel o mais ruim de que são as apreensões epiléticos. Os cientistas na Faculdade de Medicina de UNC têm encontrado agora a evidência que a terapia genética pode impedir a susceptibilidade aumentada da apreensão.

Publicado no jornal da investigação clínica, as marcas da pesquisa a primeira vez que os cientistas podiam reduzir a susceptibilidade da apreensão nos ratos ativando uma cópia dormente do gene de UBE3A assim que poderiam substituir a versão defeituosa do mutante. Quando substituir o gene defeituoso nos juvenis reduziu apreensões, substituir o gene defeituoso em ratos adultos não teve nenhum efeito.

Os cientistas de UNC igualmente encontraram a evidência que a perda deste gene na síndrome de Angelman promove apreensões danificando a actividade normal dos neurônios inibitórios - as pilhas que mantêm normalmente circuitos do cérebro de ser overstimulated.

“Estes resultados devem ser muito úteis na revelação e teste das terapias para a síndrome de Angelman,” disse autor Benjamin superior D. Philpot, PhD, Kenan distinguiu o professor no departamento de biologia celular e de fisiologia, o director adjunto do centro da neurociência de UNC, e o membro do centro de pesquisa do autismo de UNC.

A síndrome de Angelman, nomeada para o pediatra que a descreveu primeiramente em 1965, aflige aproximadamente um em 20.000 povos, que implica que há mais de 16.000 povos com a síndrome nos Estados Unidos apenas. A síndrome é causada pela perda da função de um único gene, UBE3A, mas com uma torção impar: o mutante ou a cópia suprimida de UBE3A são esse herdado da matriz do paciente. Esta cópia materna é crucial nos neurônios porque - para das razões o desconhecido ainda - a cópia paterno de UBE3A é silenciada nestas pilhas através de um mecanismo chamado impressão genomic.

UBE3A codifica uma proteína que trabalhe em um sistema celular importante da incineração e do gene-regulamento. Precisamente como a ausência desta proteína nos neurônios causa a síndrome de Angelman nunca foi clara. Contudo, os cientistas têm trabalhado em terapias do candidato para restaurar a actividade de UBE3A nos neurônios, desse modo impedindo ou invertendo alguma ou todas as características da doença. Entre estas características é a epilepsia, que aflige aproximadamente 90 por cento dos pacientes da síndrome de Angelman, que tipicamente não respondem bem às medicamentações padrão da anti-apreensão.

Alguns aspectos da doença reflectem a revelação pós-natal pré-natal e adiantada anormal, e podem nunca ser reversíveis com tratamentos que começam anos após o nascimento. Mas a epilepsia frequentemente não começa em pacientes de Angelman até a idade 2 ou 3, sugerindo que a substituição adiantada da vida de UBE3A possa a curar ou a impedir. Philpot e os colegas decidiram investigar cedo como o restabelecimento do gene necessário ocorrer. Aproveitaram-se de um modelo do rato da síndrome de Angelman, em que os pesquisadores introduziram uma cópia de funcionamento do gene de UBE3A que se encontraria dormente nos neurónios até que os cientistas o giraram sobre com um interruptor químico.

Os cientistas encontraram que ligar UBE3A não impediu nem não inverteu a susceptibilidade alta às apreensões em ratos adultos de Angelman. Contudo, ligando o gene quando os ratos tinham apenas três semanas velhos feito lhes tão resistentes às apreensões quanto ratos ordinários.

“Três semanas da idade para um rato correspondem à primeira infância para um ser humano, assim que esta sugere que possa haver uma oportunidade na infância para a prevenção da epilepsia da síndrome de Angelman,” disse o primeiro escaninho Gu do autor, PhD, um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Philpot que executou a maioria das experiências chaves.

Uma outra pergunta grande para pesquisadores da síndrome de Angelman tem que fazer com os neurônios afetados pela doença. Philpot quis saber, para tratar com sucesso a circunstância, a actividade de UBE3A precisaria de ser restaurada em todos os tipos de neurônios ou apenas em algum?

A equipe de Philpot removeu UBE3A funcional dos neurônios excitatory - que provocam a actividade nos neurônios conectados - e observado que os ratos resultantes eram não afectados. Então obstruíram o gene apenas nos neurônios inibitórios, cujos da actividade quiets normalmente e regula os neurônios conectados, desse modo impedir a hiperactividade neural que pode provocar apreensões. Com o UBE3A ido dos neurônios inibitórios, os ratos tornaram-se ainda mais suscetíveis às apreensões do que se UBE3A eram ausentes de todos os neurônios.

“Este resultado implica que se você quer limitar a epilepsia na síndrome de Angelman, você precisará pelo menos de restaurar a função de UBE3A nos neurônios inibitórios,” Philpot disse.

Os pesquisadores ganharam um outro indício ao mecanismo de apreensões da síndrome de Angelman quando examinaram os cérebros dos ratos apreensão-propensos, particularmente em uma área do cérebro conhecido como o hipocampo. Detectaram uma acumulação anormal de redes do perineuronal (PNNs) - as estruturas que cercam os neurônios e os obstruem de fazer conexões novas. A formação anormal de PNN tem sido ligada previamente às apreensões. Os cientistas encontraram que o depósito anormal de PNN não ocorreu nos ratos novos onde a actividade de UBE3A tinha sido restaurada.

“Nós podemos agora pensar dos estes PNNs anormal como biomarkers para a susceptibilidade aumentada da apreensão,” Philpot disse. “Nós queremos agora determinar se estas estruturas causam realmente a susceptibilidade da apreensão, por exemplo interrompendo as conexões que os neurônios inibitórios normalmente fariam nesta região do cérebro.”

Philpot e os colaboradores em UNC, junto com outros pesquisadores em outra parte, estão trabalhando nos tratamentos potenciais da síndrome de Angelman, incluindo as drogas que activariam a cópia paterno previamente silenciada de UBE3A nos neurónios.

Source: http://news.unchealthcare.org/news/2018/november/can-genetic-therapy-help-kids-with-angelman-syndrome-overcome-seizures