La terapia genética puede ayudar a niños con el síndrome de Angelman a vencer capturas

El síndrome de Angelman es una enfermedad genética sin la vulcanización. Los niños crecen con incapacidades intelectuales severas y un alcance de otros problemas, discutible el peor cuyo son los ataques epilépticos. Ahora los científicos en la Facultad de Medicina de UNC han encontrado pruebas que la terapia genética puede prevenir la susceptibilidad aumentada de la captura.

Publicado en el gorrón de la investigación clínica, las marcas de la investigación la primera vez que los científicos podían reducir susceptibilidad de la captura en ratones activando una copia inactiva del gen de UBE3A así que ella podrían reemplazar la versión defectuosa del mutante. Mientras que reemplazar el gen defectuoso en jóvenes redujo capturas, reemplazar el gen defectuoso en ratones adultos no tenía ningún efecto.

Los científicos de UNC también encontraron pruebas que la baja de este gen en el síndrome de Angelman asciende capturas empeorando la actividad normal de las neuronas inhibitorias - las células que guardan normalmente los circuitos del cerebro de overstimulated.

“Estas conclusión deben ser muy útiles en el revelado y prueba de las terapias para el síndrome de Angelman,” dijo autor a Benjamin mayor D. Philpot, doctorado, Kenan distinguió el profesor en el departamento de la biología celular y de la fisiología, el director adjunto del centro de la neurología de UNC, y a la pieza del centro de investigación del autismo de UNC.

El síndrome de Angelman, nombrado para el pediatra que primero lo describió en 1965, aflige áspero uno en 20.000 personas, que implica que hay más de 16.000 personas con el síndrome en los Estados Unidos solamente. El síndrome es causado por la baja de la función de un único gen, UBE3A, pero con una torsión impar: el mutante o la copia suprimida de UBE3A es el que está heredado del molde-madre del paciente. Esta copia maternal es crucial en neuronas porque - para todavía de las razones el desconocido - la copia paternal de UBE3A se impone silencio en estas células vía un mecanismo llamado impresión genomic.

UBE3A codifica una proteína que trabaje en un sistema celular importante de la eliminación de desechos y de la gen-regulación. Exacto cómo la ausencia de esta proteína en neuronas causa el síndrome de Angelman nunca ha estado sin obstrucción. Sin embargo, los científicos han estado trabajando en terapias del candidato para restablecer actividad de UBE3A en las neuronas, de tal modo previniendo o invirtiendo algo o todas las características de la enfermedad. Entre estas características es la epilepsia, que aflige al cerca de 90 por ciento de los pacientes del síndrome de Angelman, que no responden típicamente bien a las medicaciones estándar de la anti-captura.

Algunos aspectos de la enfermedad reflejan el revelado postnatal prenatal y temprano anormal, y pueden nunca ser reversibles con los tratamientos que comienzan los años después del nacimiento. Pero la epilepsia no comienza a menudo en los pacientes de Angelman hasta la edad 2 o 3, sugiriendo que el repuesto temprano de la vida de UBE3A pudo curarla o prevenirla. Philpot y los colegas decidían a investigar cómo el restablecimiento del gen necesitó temprano ocurrir. Se aprovecharon de un modelo del ratón del síndrome de Angelman, en el cual los investigadores insertaron una copia de funcionamiento del gen de UBE3A que mentiría inactivo en neuronas hasta que los científicos lo giraran con un interruptor químico.

Los científicos encontraron que el encender (con.) UBE3A no pudo prevenir o invertir la alta susceptibilidad a las capturas en los ratones adultos de Angelman. Sin embargo, encendiendo (con.) el gen cuando los ratones eran apenas tres semanas de viejo hecho les tan resistente a las capturas como ratones ordinarios.

“Tres semanas de la edad para un ratón corresponden a la niñez temprana para un ser humano, así que ésta sugiere que pueda haber una oportunidad en la niñez para la prevención de la epilepsia del síndrome de Angelman,” dijo la primera casilla Gu, doctorado, investigador postdoctoral del autor en el laboratorio de Philpot que realizó la mayor parte de los experimentos dominantes.

Otra pregunta grande para los investigadores del síndrome de Angelman tiene que hacer con las neuronas afectadas por la enfermedad. ¿Philpot se preguntaba, para tratar la condición con éxito, la actividad de UBE3A necesitaría ser restablecida en todos los tipos de neuronas o apenas en alguno?

Las personas de Philpot quitaron UBE3A funcional de las neuronas excitadoras - que accionan actividad en neuronas conectadas - y observado que los ratones resultantes eran inafectados. Entonces cegaron el gen apenas en las neuronas inhibitorias, cuyas de la actividad tranquilidades normalmente y regula las neuronas conectadas, de tal modo la prevención de la hiperactividad de los nervios que puede accionar capturas. Con UBE3A ido de las neuronas inhibitorias, los ratones llegaron a ser aún más susceptibles a las capturas que si UBE3A estaban ausentes de todas las neuronas.

“Este resultado implica que si usted quiere limitar epilepsia en el síndrome de Angelman, usted necesitará por lo menos restablecer la función de UBE3A en neuronas inhibitorias,” a Philpot dijo.

Los investigadores ganaron otra pista al mecanismo de las capturas del síndrome de Angelman cuando examinaron los cerebros de los ratones captura-propensos, determinado en un área del cerebro conocido como el hipocampo. Descubrieron una acumulación anormal de redes del perineuronal (PNNs) - las estructuras que rodean las neuronas y las ciegan de hacer nuevas conexiones. La formación anormal de PNN se ha conectado previamente a las capturas. Los científicos encontraron que la deposición anormal de PNN no ocurrió en los ratones jovenes donde la actividad de UBE3A había sido restablecida.

“Podemos ahora pensar en estos PNNs anormal como biomarkers para la susceptibilidad aumentada de la captura,” Philpot dijo. “Ahora queremos determinar si estas estructuras causan real susceptibilidad de la captura, por ejemplo rompiendo las conexiones que las neuronas inhibitorias harían normalmente en esta región del cerebro.”

Philpot y los colaboradores en UNC, junto con otros investigadores a otra parte, están trabajando en tratamientos potenciales del síndrome de Angelman, incluyendo las drogas que activarían la copia paternal previamente impuesta silencio de UBE3A en neuronas.

Fuente: http://news.unchealthcare.org/news/2018/november/can-genetic-therapy-help-kids-with-angelman-syndrome-overcome-seizures