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A pesquisa pode pavimentar a maneira para a revelação de armas poderosos contra o cancro

Apesar dos avanços significativos na investigação do cancro, a doença continua a exigir um pedágio devastador. Porque o cancro é uma doença de próprias pilhas do corpo, que se transformam e se tornam sob a pressão evolucionária, tratamentos convencionais como a quimioterapia e licença da radiação frequentemente atrás de um resíduo das pilhas resistentes que vão sobre expandir e wreak dano.

A melhor arma contra este inimigo implacável seria prevenção, embora até agora, este foi um objetivo indescritível.

Em um estudo novo, Stephen Albert Johnston e seus colegas descrevem um método para localizar factores tumor-específicos no sangue que pode induzir uma resposta imune protectora no corpo e pode um dia ser aproveitado para produzir uma vacina eficaz contra a doença.

O estudo novo esboça meios para ràpida identificar os peptides produzidos por mutações tumor-associadas, a seguir selecionar estes peptides para encontrar aqueles exibir uma resposta imune forte.

Uma visão nova

O trabalho é parte de uma mudança radical no campo da oncologia, onde cada vez mais, o sistema imunitário do corpo é induzido para atacar a doença. As imunoterapias têm mostrado já que a eficácia sobressaltado contra determinados cancros previamente intratáveis e um par de cientistas estiveram concedidos o prémio nobel deste ano para sua pesquisa nos mecanismos imunes conhecidos como inibidores do ponto de verificação.

A técnica descrita no estudo novo confia em bibliotecas dos peptides impressos nas corrediças conhecidas como disposições do peptide. Quando tais disposições são expor aos antígenos cancro-ligados nas amostras de sangue paciente, os peptides específicos ligam com os anticorpos, sugerindo eles estão reconhecidos pelo sistema imunitário e podem ser usados em uma vacina contra esse cancro.

Os resultados do estudo indicam que as mutações tumor-associadas do peptide ligam não somente com anticorpos imunes, mas podem eficazmente fornecer a protecção do cancro, (pelo menos nos modelos animais da doença). Os peptides que geram uma resposta imune forte podiam ser incorporados em uma vacina ou alternativamente, usado conjuntamente com outros formulários da imunoterapia para tratar cancros existentes.

Johnston e seus colegas usaram disposições do peptide para seleccionar para peptides tumor-ligados em amostras de sangue dos cães, examinando respostas a 9 formulários diferentes do cancro. Os antígenos que mostram a grande resposta imune na disposição foram avaliados então para seu efeito protector contra dois formulários do cancro, em um modelo do rato.

O estudo confirmou que alguns dos peptides que exibem uma resposta forte do anticorpo nas disposições do peptide ofereceram a protecção do cancro nos ratos, quando os peptides não-imunogenéticos não fizeram.

“Nosso sistema tem as vantagens de não exigir o tecido do tumor à seqüência do ADN e não tendo que supr se uma mutação induz uma resposta imune,” Johnston diz.

Johnston dirige o centro do instituto de Biodesign para inovações na medicina. O estudo novo aparece nos relatórios científicos do jornal.

Escondido na vista lisa

Quando os vírus, as bactérias ou outros micróbios patogénicos atacam o corpo, levam frequentemente as assinaturas moleculars particulares nao actuais em pilhas normais. O sistema imunitário pode reconhecer estas assinaturas estrangeiras, montando uma defesa contra o invasor decausa.

O cancro é diferente. Porque o cancro é uma doença que envolve próprias pilhas nativas do corpo, a maioria de sinais indicadores de uma presença estrangeira, capazes de provocar o sistema imunitário, estão faltando.

Felizmente, o corpo não é inteiramente indefeso contra o cancro. Determinados letreiros da doença produzidos por tumores cancerígenos podem certamente provocar uma resposta imune. Os peptides transformados particulares podem actuar para alertar o sistema imunitário, uma vez que foram expressados, processados e apresentados na superfície da pilha, permitindo os guerreiros do sistema imunitário--as pilhas de T--para reconhecer e atacar o cancro.

Identificando e aproveitando estes factores--sabido como neoantigens-- é o foco do estudo novo.

Mas quando o cancro produzir uma variedade de mutações, cujos os traços podem ser registrados pelo sistema imunitário, Johnston nota que não todas as mutações são igual criado. Um formulário específico--sabido como mutações do frameshift--foram mostrados para ser uns stimulators mais eficazes da resposta imune. Foram difíceis de isolar-se e identificar, até aqui.

Se as mutações tumor-específicas do frameshift podem ser reconhecidas e aplicado na terapia do cancro, os resultados são potencial dramáticos, porque as pilhas de T específicas aos neoantigens do cancro podem agressivelmente atacar pilhas malignos sem prejudicar o tecido normal.

Quadros de referência de deslocamento

A maioria de esforços para uma vacina do cancro centraram-se sobre mutações de ponto assim chamadas. Tais mutações ocorrem quando uma única letra do nucleotide do ADN é substituída com um nucleotide diferente. Por exemplo, uma seqüência original de ACCTACA podia transformar-se para formar uma seqüência ACCTATA de leitura.

As mutações de ponto saem conseqüentemente do comprimento da seqüência inalterado, alterando somente o índice do ADN e dos transcritos resultantes do RNA. Pelo contraste, as mutações do frameshift ocorrem quando as letras da seqüência são introduzidas ou suprimidas. (INDELS é o termo para estas mutações do inserção-supressão.)

Actualmente, o uso de mutações de ponto para vacinas experimentais do cancro foi baseado pela maior parte nos algoritmos que fazem as previsões sobre que os neoantigens renderão uma resposta imune eficaz, que possa somente ser testada para a eficácia uma vez que a vacina foi manufacturado. O processo, que é calculado para tomar 1-3 meses, é incómodo, muito caro e impreciso. O uso de disposições do peptide do frameshift podia fornecer a informação imediata em candidatos vacinais do peptide e avaliar sua reactividade imune antes da formulação das vacinas.

Além do que indels, as mutações do frameshift podem ocorrer com um processo conhecido como a mis-emenda do exon. A emenda do Exon ocorre antes da tradução do RNA à proteína. Aqui, as seqüências de nucleotide conhecidas como os introns, que não codificam para proteínas, são cortadas das seqüências e dos fins das regiões restantes da codificação, conhecidos como exons, são fundidas. Este processo pode mis-tala--omitindo a parte do exon ou incluindo a parte da seqüência indesejável do intron. Como mutações do indel, a mis-emenda do exon é uma fonte rica de mutações imunogenéticas, explorada na pesquisa actual.

A busca

O estudo novo descreve meios de peptides tumor-específicos da caça com doninha para fora resultando das mutações de SHIFT de quadro preparando as disposições do peptide que contêm bibliotecas de peptides do frameshift para sondar para anticorpos cancro-específicos a eles nos cães, a seguir testando a capacidade dos antígenos resultantes proteger contra o cancro em um modelo do rato.

Os cães são sujeitos a uma variedade de cancros que igualmente flagelam seres humanos, fazendo lhes assuntos atractivos para tal estudo. Johnston planeia explorar paralelamente vacinas terapêuticas e profilácticas nos cães às experimentações humanas.

Como a nota dos autores, há um número finito de peptides possíveis que indicam mutações do frameshift, assim que é possível construir as disposições capazes de interrogar o espaço inteiro da seqüência destas mutações, estabelecendo eventualmente os candidatos os mais imunogenéticos. Um grupo de 10-20 tais peptides do frameshift podia ser usado para uma vacina anticancerosa.

No estudo actual, 830 peptides de 377 previram que antígenos do frameshift estêve sintetizado e afixado para pôr corrediças. 116 amostras de soro de sangue de 26 raças do cão, representando 9 tipos de cancro do cão (carcinoma, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, linfoma, tumor da pilha de mastro, osteosarcoma, sarcoma histiocytic, sarcoma synovial da pilha e histiocytosis maligno) foram seleccionadas na disposição do peptide do frameshift do cão. 52 de idade comparável, as amostras de sangue dos cães saudáveis foram usadas como o controle. (Cada antígeno do frameshift foi representado com o 1-4, peptides do frameshift, 17 nucleotides de comprimento na disposição.)

O teste subseqüente dos peptides do frameshift demonstrou que os peptides reactivos forneceram a protecção de célula T da melanoma e do cancro da mama nos ratos, visto que os peptides não-reactivos não ofereceram nenhuma tal protecção. Intrigantemente, esta protecção do tumor correlacionou directamente ao grau de resposta do anticorpo aos peptides do frameshift considerados nos resultados da disposição.

A pesquisa pavimenta a maneira para a revelação de armas novas poderosos contra o cancro, leveraging próprias defesas imunes do corpo para parar este assassino principal em suas trilhas.

Source: https://biodesign.asu.edu/news/mutations-boost-immunity-toward-cancer-vaccine