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La investigación puede pavimentar la manera para el revelado de armas potentes contra cáncer

A pesar de avances importantes en la investigación de cáncer, la enfermedad continúa exigir un peaje devastador. Porque el cáncer es una enfermedad de las propias células de la carrocería, que se transforman y se convierten bajo la presión evolutiva, tratamientos convencionales como la quimioterapia y permiso de la radiación a menudo detrás de un residuo de las células resistentes que continúan desplegar y dar rienda suelta a estrago.

La mejor arma contra este enemigo implacable sería prevención, aunque hasta la fecha, esto ha sido una meta evasiva.

En un nuevo estudio, Stephen Albert Johnston y sus colegas describen un método para establecer claramente factores tumor-específicos en la sangre que puede sacar una inmunorespuesta protectora en la carrocería y se puede un día aprovechar para producir una vacuna efectiva contra la enfermedad.

El nuevo estudio contornea los medios para rápidamente determinar los péptidos producidos por mutaciones tumor-asociadas, después revisar estos péptidos para encontrar ésos el exhibir de una inmunorespuesta fuerte.

Una nueva visión

El trabajo es parte de un cambio radical en el campo de la oncología, donde cada vez más, se induce al sistema inmune de la carrocería que ataque la enfermedad. Las inmunoterapias han mostrado ya que concedieron la eficacia alarmante contra ciertos cánceres previamente insuperables y un par de científicos el Premio Nobel De este año para su investigación en los mecanismos inmunes conocidos como inhibidores del punto de verificación.

La técnica descrita en el nuevo estudio confía en bibliotecas de los péptidos impresos en las diapositivas conocidas como matrices del péptido. Cuando tales matrices se exponen a los antígenos cáncer-conectados en muestras de la sangre paciente, los péptidos específicos atan con los anticuerpos, sugiriendo ellos son reconocidos por el sistema inmune y se pueden utilizar en una vacuna contra ese cáncer.

Los resultados del estudio indican que las mutaciones tumor-asociadas del péptido no sólo atan con los anticuerpos inmunes, pero pueden ofrecer efectivo la protección del cáncer, (por lo menos en los modelos animales de la enfermedad). Los péptidos que generaban una inmunorespuesta fuerte se podían incorporar en una vacuna o alternativamente, utilizado conjuntamente con otras formas de la inmunoterapia para tratar cánceres existentes.

Johnston y sus colegas utilizaron matrices del péptido para revisar para los péptidos tumor-conectados en muestras de sangre de perros, examinando reacciones a 9 diversas formas de cáncer. Los antígenos que mostraban la inmunorespuesta más grande en el arsenal entonces fueron evaluados para su efecto protector contra dos formas de cáncer, en un modelo del ratón.

El estudio confirmó que algunos de los péptidos que exhibían una reacción fuerte del anticuerpo en las matrices del péptido ofrecieron la protección contra cáncer en ratones, mientras que no lo hicieron los péptidos no-inmunogenéticos.

“Nuestro sistema tiene las ventajas de no requerir el tejido del tumor a la serie de la DNA y no teniendo que conjeturar si una mutación saca una inmunorespuesta,” Johnston dice.

Johnston dirige el centro del instituto de Biodesign para las innovaciones en remedio. El nuevo estudio aparece en los partes científicos del gorrón.

Ocultado en mira llana

Cuando los virus, las bacterias u otros patógeno atacan la carrocería, llevan a menudo las firmas moleculares determinadas no presentes en células normales. El sistema inmune puede reconocer estas firmas no nativas, montando una defensa contra el invasor enfermedad-que causa.

El cáncer es diferente. Porque el cáncer es una enfermedad que implica las propias células nativas de la carrocería, la mayoría de los signos indicadores de una presencia extranjera, capaces de accionar el sistema inmune, están faltando.

Afortunadamente, la carrocería no está totalmente indefensa contra cáncer. Ciertos postes indicadores de la enfermedad producidos por los tumores cacerígenos pueden provocar de hecho una inmunorespuesta. Los péptidos transformados determinados pueden actuar para alertar el sistema inmune, una vez que se han expresado, se han tramitado y se han presentado en la superficie de la célula, permitiendo a los guerreros del sistema inmune--las células de T--para reconocer y atacar el cáncer.

Determinando y aprovechando estos factores--conocido como neoantigens-- es el foco del nuevo estudio.

Pero mientras que el cáncer produce una variedad de mutaciones, cuyos trazos se pueden registrar por el sistema inmune, Johnston observa que no todas las mutaciones son igual creado. Una forma específica--conocido como mutaciones del mutágeno 'frameshift'--se han mostrado para ser estimuladores más efectivos de la inmunorespuesta. Han sido difíciles de aislar y de determinar, hasta ahora.

Si las mutaciones tumor-específicas del mutágeno 'frameshift' se pueden reconocer y aplicar en terapia del cáncer, los resultados son potencialmente dramáticos, porque las células de T específicas a los neoantigens del cáncer pueden atacar agresivamente las células malas sin dañar el tejido normal.

Marcos de referencia de cambio

La mayoría de los esfuerzos hacia una vacuna del cáncer se han centrado en supuestas mutaciones de punto. Tales mutaciones ocurren cuando una única carta del nucleótido de la DNA se reemplaza por un diverso nucleótido. Por ejemplo, una serie original de ACCTACA podía transformarse para formar una serie ACCTATA de lectura.

Las mutaciones de punto por lo tanto salen del largo de la serie sin cambios, alterando solamente el contenido de la DNA y de las transcripciones resultantes del ARN. Por el contrario, las mutaciones del mutágeno 'frameshift' ocurren cuando se insertan o se suprimen las cartas de la serie. (INDELS es el término para estas mutaciones de la inserción-supresión.)

Actualmente, el uso de las mutaciones de punto para las vacunas experimentales del cáncer se ha basado en gran parte en los algoritmos que hacen las predicciones sobre las cuales los neoantigens rendirán una inmunorespuesta efectiva, que se puede probar solamente para la eficacia que la vacuna se ha fabricado una vez. El proceso, que se estima para tardar 1-3 meses, es incómodo, muy costoso e inexacto. El uso de las matrices del péptido del mutágeno 'frameshift' podía ofrecer la información inmediata en candidatos vaccíneos del péptido y fijar su reactividad inmune antes de la formulación de vacunas.

Además de indels, las mutaciones del mutágeno 'frameshift' pueden ocurrir con un proceso conocido como mis-empalmar del exón. El empalmar del exón ocurre antes de la traslación del ARN a la proteína. Aquí, las series de nucleótido conocidas como intrones, que no cifran para las proteínas, se cortan de las series y de los finales de las regiones restantes de la codificación, conocidos como exones, se funden. Este proceso puede mis-empalme--u omitiendo la parte del exón o incluyendo la parte de la serie indeseada del intrón. Como mutaciones del indel, el mis-empalmar del exón es una fuente rica de mutaciones inmunogenéticas, explorada en la investigación actual.

La búsqueda

El nuevo estudio describe medios de ferreting fuera los péptidos tumor-específicos resultando de mutaciones de movimiento de marco preparando las matrices del péptido que contienen bibliotecas de los péptidos del mutágeno 'frameshift' para sondar para los anticuerpos cáncer-específicos a ellos en perros, después probando la capacidad de los antígenos resultantes de proteger contra cáncer en un modelo del ratón.

Los perros están conforme a una variedad de cánceres que también plaguen a seres humanos, haciéndoles los temas atractivos para tal estudio. Johnston proyecta explorar vacunas terapéuticas y profilácticas en perros paralelamente a las juicios humanas.

Como la nota de los autores, hay un número finito de péptidos posibles que visualizan mutaciones del mutágeno 'frameshift', así que es posible construir las matrices capaces de interrogar el espacio entero de la serie de estas mutaciones, estableciendo eventual a los candidatos más inmunogenéticos. Un grupo de 10-20 tales péptidos del mutágeno 'frameshift' se podía utilizar para una vacuna anticáncer.

En el actual estudio, 830 péptidos a partir del 377 predijeron que los antígenos del mutágeno 'frameshift' fue sintetizado y que puesto para poner en orden diapositivas. 116 muestras de suero de sangre a partir de 26 razas del perro, representando 9 tipos de cáncer del perro (carcinoma, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, linfoma, tumor de la célula de palo, osteosarcoma, sarcoma histiocytic, sarcoma sinovial de la célula e histiocytosis malo) fueron revisadas en el arsenal del péptido del mutágeno 'frameshift' del perro. 52 de edad comparable, muestras de sangre de perros sanos fueron utilizados como mando. (Cada antígeno del mutágeno 'frameshift' fue representado con 1-4, péptidos del mutágeno 'frameshift', 17 nucleótidos de largo en el arsenal.)

La prueba subsiguiente de los péptidos del mutágeno 'frameshift' demostró que los péptidos reactivos ofrecieron la protección del linfocito T contra cáncer del melanoma y de pecho en ratones, mientras que los péptidos no-reactivos no ofrecieron ninguna tal protección. Intrigantamente, esta protección del tumor correlacionó directamente al grado de reacción del anticuerpo a los péptidos del mutágeno 'frameshift' considerados en los resultados del arsenal.

La investigación pavimenta la manera para el revelado de nuevas armas potentes contra cáncer, leveraging las propias defensas inmunes de la carrocería para parar este asesino de cabeza en sus carriles.

Fuente: https://biodesign.asu.edu/news/mutations-boost-immunity-toward-cancer-vaccine