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L'immunothérapie du cancer triple de combinaison améliore la survie dans le modèle de souris du mélanome

Le transfert adoptif de cellules (ACT) est une immunothérapie du cancer prometteuse qui concerne isoler des cellules de T des malades du cancer qui sont capables de viser leur tumeur, de sélecter les cellules de T plus actives et d'augmenter ceux dans le laboratoire, et puis les transfuser de nouveau dans des patients. L'ACTE est déjà procurable dans la clinique pour quelques maladies -- Le traitement du VÉHICULE T, une forme d'ACTE, a été reconnu par la FDA en 2017 pour des enfants avec la leucémie aiguë lymphoblastique et des adultes avec des lymphomes avancés -- et beaucoup de tests cliniques d'une autre forme d'ACTE sont en cours dans le mélanome.

Bien que l'ACTE ait produit des résultats spectaculaires dans certains de ces patients, pas tout répond, et le traitement a jusqu'ici moins efficace prouvé contre des tumeurs solides. Optimiser l'ACTE a pu permettre à plus de patients présentant plus de types de cancer de tirer bénéfice du traitement prometteur.

La combinaison de l'ACTE avec un inhibiteur de kinase de carter-PIM et un inhibiteur PD1 améliore des résultats dans un modèle préclinique, enregistrent des chercheurs à l'université de la Caroline du Sud médicale (MUSC) dans un en ligne publié d'article en octobre par cancérologie clinique. Ils ont prouvé que cette demande de règlement triple de combinaison (PPiT) a doublé le transfert des cellules de T antitumorales au site tumoral et a quadruplé la survie chez les souris comparées seul POUR AGIR.

« Avec cette thérapie combiné triple, beaucoup plus de cellules de T ont persisté. C'est important pour l'ACTE, parce que plus les cellules de T transfusées indiquent à l'intérieur de l'hôte pour combattre des cellules tumorales longtemps, plus le meilleur, » dit Shikhar Mehrotra, Ph.D., auteur supérieur de l'article, qui est directeur Co-scientifique des programmes d'oncologie et d'immunothérapie au service de chirurgie à l'université de la Caroline du Sud médicale et à un membre du centre de lutte contre le cancer de Hollings.

Des deux agents administrés avec l'ACTE en tant qu'élément de cette thérapie combiné triple, les inhibiteurs PD1 sont loin mieux connus. La réussite clinique avec des inhibiteurs de point de reprise, y compris PD1 et PDL1inhibitors, déclenchés l'immunothérapie comme cinquième pilier du traitement du cancer, où il a joint les grades de la chimiothérapie, chirurgie, radiothérapie et a visé le traitement. Les inhibiteurs PD1 et PDL1 enlèvent les freins du système immunitaire, permettant à ses cellules de T « de voir » les tumeurs qui s'étaient cachées dans la vue ordinaire.

En revanche, les inhibiteurs de kinase de PIM sont les chevreaux neufs relatifs sur la case. Les kinases de PIM sont des protéines qui peuvent régler beaucoup de processus cellulaires, y compris l'énergie. Un barrage de route clinique pour l'ACTE a été le manque d'énergie montré par les cellules de T readministered. Mehrotra et son équipe se sont mis à trouver si la désignation d'objectifs de la kinase de PIM avec un inhibiteur pourrait aider ces cellules readministered à mettre à jour leur énergie plus longtemps.

« Une cellule T qui commence à proliférer est comme toute personne qui commence frais pendant le matin avec de la beaucoup d'énergie, » explique Mehrotra. « Juste comme la personne peut avoir moins d'énergie pendant que le jour continue, la cellule T peut être entre en vigueur « fatiguée » et moins. Nous nous sommes demandés si les inhibiteurs de kinase de PIM pourraient aider à empêcher cela de se produire. »

Mehrotra et son équipe ont visé des kinases de PIM en cellules de T pour les inciter à agir comme un sous-type spécifique de cellule T, appelé une cellule T de mémoire de central. La plupart des essais d'ACTE emploient les cellules de T effectrices rapidement en expansion (cellules de T qui sont prêtes à attaquer la tumeur), mais ces cellules de T deviennent souvent épuisées une fois remises dans les patients. Les cellules de T centrales de mémoire produisent des réactions plus durables contre des cellules tumorales. Quand Mehrotra et son équipe ont bloqué des kinases de PIM en cellules de T, les cellules ont commencé à agir comme des cellules de T de mémoire, comme expliquées par une augmentation des populations cellulaires qui expriment les bornes centrales de cellule T de mémoire.

« Toutes les cellules ont besoin de l'énergie, » dit Mehrotra. « Si vous pouvez régler la manière dont les cellules de T emploient leur énergie, vous pourriez potentiellement les bloquer de devenir épuisé. Dans ce cas, nous avons visé des kinases de PIM et prouvons que, en combination avec le traitement de point de reprise et l'ACTE, nous obtenons une amélioration de contrôle à cellule T de réaction et de tumeur. »

En effet, dans un modèle de souris, la thérapie combiné triple, ou PPiT, meilleur a réglé l'accroissement du mélanome déterminé que l'ACTE, le traitement de point de reprise, ou des inhibiteurs de la kinase de PIM seuls ou de doubles combinaisons d'ACTE et un inhibiteur de kinase de PIM ou un ACTE et un traitement de point de reprise. De plus, plus de cellules de T ont infiltré la tumeur et avaient diminué l'expression de PD1, la rendant plus dure pour que les tumeurs les arrêtent.

« Nous voulons éventuel pouvoir mettre en application cette approche thérapeutique dans la clinique, » dit Mehrotra. « Cependant, nous devons d'abord explorer tous les effets secondaires potentiels des inhibiteurs de kinase de carter-PIM et déterminer si plus d'inhibiteur sélectif visant juste un type de kinase de PIM pourrait être comme efficace tout en posant moins effets secondaires potentiels. »

Source : https://www.musc.edu/