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L'immunoterapia tripla del cancro di combinazione migliora la sopravvivenza nel modello del mouse del melanoma

Il trasferimento adottivo delle cellule (ACT) è un'immunoterapia di promessa del cancro che comprende isolare le celle di T dai malati di cancro che sono capaci di ottimizzazione del loro tumore, di selezionare le celle di T più attive e di espansione dei quelli in laboratorio e poi farle una trasfusione nuovamente dentro i pazienti. L'ATTO è già disponibile nella clinica per alcune malattie -- La terapia dell'AUTOMOBILE T, un modulo dell'ATTO, è stata approvata da FDA nel 2017 per i bambini con la leucemia linfoblastica acuta e gli adulti con i linfomi avanzati -- e molti test clinici di un altro modulo dell'ATTO sono in corso nel melanoma.

Sebbene l'ATTO abbia fornito i risultati drammatici in alcuni di questi pazienti, non tutti rispondono e la terapia finora ha provato meno efficace contro i tumori solidi. L'ATTO d'ottimizzazione ha potuto permettere a più pazienti con più tipi di cancri di trarre giovamento dalla terapia di promessa.

Combinando l'ATTO con un inibitore pan--PIM della chinasi e un inibitore PD1 migliora i risultati in un modello preclinico, ricercatori di rapporto all'università di Carolina del Sud medica (MUSC) in un articolo pubblicato online ad ottobre tramite ricerca sul cancro clinica. Hanno indicato che questo trattamento triplo di combinazione (PPiT) ha raddoppiato la migrazione delle celle di T antitumorali al sito del tumore ed ha quadruplicato la sopravvivenza in mouse confrontati PER AGIRE da solo.

“Con questa triterapia, molte altre celle di T hanno persistito. Quello è importante per l'ATTO, perché più lungamente le celle di T fatte una trasfusione dicono dentro il host di combattere le celle del tumore, il migliore,„ dice Shikhar Mehrotra, il Ph.D., autore senior dell'articolo, che è Direttore co-scientifico dell'oncologia e programmi di immunoterapia nel dipartimento di chirurgia all'università di Carolina del Sud medica e ad un membro del Cancro di Hollings concentra.

Dei due agenti amministrati con l'ATTO come componente di questa triterapia, gli inibitori PD1 sono lontano meglio conosciuti. I successi clinici con gli inibitori del controllo, compreso PD1 e PDL1inhibitors, introdotti l'immunoterapia come la quinta colonna della terapia del cancro, dove ha unito gli ordini della chemioterapia, chirurgia, la radioterapia ed hanno mirato alla terapia. Gli inibitori PD1 e PDL1 eliminano i freni del sistema immunitario, permettendo alle sue celle di T “di vedere„ i tumori che stavano nascondendo nella vista normale.

Al contrario, gli inibitori della chinasi di PIM sono nuovi capretti relativi sul blocco. Le chinasi di PIM sono proteine che possono gestire molti trattamenti cellulari, compreso energia. Un blocco stradale clinico per l'ATTO è stato la mancanza di energia indicata dalle celle di T eseguite nuovamente. Mehrotra ed il suo gruppo hanno precisato per trovare se mirare alla chinasi di PIM con un inibitore potrebbe aiutare queste celle eseguite nuovamente a mantenere più lungamente la loro energia.

“Una cellula T che comincia proliferare è come chiunque che inizia fuori fresco di mattina con molta energia,„ spiega Mehrotra. “Appena mentre la persona può avere meno energia mentre il giorno accende, la cellula T può diventare entra “stanca„ e meno in vigore. Ci siamo domandati se gli inibitori della chinasi di PIM potrebbero contribuire ad impedire quello l'avvenimento.„

Mehrotra ed il suo gruppo hanno mirato alle chinasi di PIM in celle di T per incitarli ad agire come un sottotipo specifico della cellula T, chiamato una cellula T di memoria della centrale. La maggior parte delle prove di ATTO usano le celle di T rapido espandentesi dell'effettore (celle di T che sono pronte ad attaccare il tumore), ma queste celle di T sono spesso esaurite una volta rimesse in pazienti. Le celle di T centrali di memoria producono le risposte più durevoli contro le celle del tumore. Quando Mehrotra ed il suo gruppo hanno bloccato le chinasi di PIM in celle di T, le celle hanno cominciato agire come le celle di T di memoria, come dimostrato tramite un aumento nelle popolazioni delle cellule che esprimono gli indicatori centrali di cellula T di memoria.

“Tutte le celle richiedono l'energia,„ dice Mehrotra. “Se potete gestire il modo che le celle di T usano la loro energia, potreste potenzialmente bloccarli dall'essere esaurito. In questo caso, abbiamo mirato alle chinasi di PIM ed indichiamo che, congiuntamente alla terapia del controllo ed all'ATTO, otteniamo un miglioramento nel controllo a cellula T del tumore e di risposta.„

Effettivamente, in un modello del mouse, la triterapia, o PPiT, migliore ha gestito la crescita del melanoma stabilito che l'ATTO, terapia del controllo, o inibitori della chinasi di PIM soli o combinazioni doppie di ATTO e un inibitore della chinasi di PIM o un ATTO e una terapia del controllo. Inoltre, più celle di T si sono infiltrate nel tumore ed avevano fatto diminuire l'espressione di PD1, rendente lo più duro affinchè i tumori li spengano.

“Infine vogliamo potere applicare questo approccio terapeutico nella clinica,„ dice Mehrotra. “Tuttavia, dobbiamo in primo luogo esplorare tutti gli effetti secondari potenziali degli inibitori pan--PIM della chinasi e determinare se un inibitore più selettivo che mira ad appena un tipo di chinasi di PIM potrebbe essere come efficace mentre posando meno effetti secondari potenziali.„

Sorgente: https://www.musc.edu/