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A imunoterapia tripla do cancro da combinação melhora a sobrevivência no modelo do rato da melanoma

Transferência adoptiva da pilha (ACT) é uma imunoterapia prometedora do cancro que envolva isolar pilhas de T das pacientes que sofre de cancro que são capazes de visar seu tumor, de selecionar as pilhas de T mais activas e de expandir aqueles no laboratório, e então os fazer transfusão de novo em pacientes. O ACTO está já disponível na clínica para algumas doenças -- A terapia do CARRO T, um formulário do ACTO, foi aprovada pelo FDA em 2017 para crianças com leucemia lymphoblastic aguda e adultos com linfomas avançados -- e muitos ensaios clínicos de um outro formulário do ACTO são correntes na melanoma.

Embora o ACTO produza resultados dramáticos em alguns destes pacientes, não todos respondem, e a terapia até aqui provou menos eficaz contra tumores contínuos. O ACTO de aperfeiçoamento podia permitir mais pacientes com mais tipos de cancro de tirar proveito da terapia prometedora.

Combinar o ACTO com um inibidor da quinase da bandeja-PIM e um inibidor PD1 melhora os resultados em um modelo pré-clínico, pesquisadores do relatório na universidade de South Carolina médica (MUSC) em um artigo publicado em linha em outubro pela investigação do cancro clínica. Mostraram que este tratamento triplo da combinação (PPiT) dobrou a migração de pilhas de T antitumorosas ao local do tumor e quadruplicou a sobrevivência nos ratos comparados PARA ACTUAR apenas.

“Com esta terapia tripla da combinação, muito mais pilhas de T persistiram. Isso é importante para o ACTO, porque mais por muito tempo as pilhas de T feitas transfusão dizem dentro do anfitrião lutar pilhas do tumor, o melhor,” diz Shikhar Mehrotra, Ph.D., autor superior do artigo, que é director co-científico da oncologia e programas da imunoterapia no departamento da cirurgia na universidade de South Carolina médica e em um membro do cancro de Hollings se centra.

Dos dois agentes administrados junto com o ACTO como parte desta terapia tripla da combinação, os inibidores PD1 são distante melhores - sabido. Os sucessos clínicos com inibidores do ponto de verificação, incluindo PD1 e PDL1inhibitors, ushered na imunoterapia como a quinta coluna da terapia do cancro, onde se juntou aos graus da quimioterapia, cirurgia, radioterapia e visaram a terapia. Os inibidores PD1 e PDL1 retiram os freios do sistema imunitário, permitindo suas pilhas de T “de ver” os tumores que têm escondido na vista lisa.

Ao contrário, os inibidores da quinase de PIM são cabritos novos relativos no bloco. As quinase de PIM são as proteínas que podem controlar muitos processos celulares, incluindo a energia. Um corte de estrada clínico para o ACTO foi a falta da energia mostrada por pilhas de T reexecutadas. Mehrotra e sua equipe expor para encontrar se visar a quinase de PIM com um inibidor poderia ajudar estas pilhas reexecutadas a manter mais por muito tempo sua energia.

“Um t cell que comece proliferar é como o qualquer que começa fresco na manhã com muita energia,” explica Mehrotra. “Apenas enquanto a pessoa pode ter menos energia enquanto o dia vai sobre, o t cell pode tornar-se torna-se “cansado” e menos eficaz. Nós quisemos saber se os inibidores da quinase de PIM poderiam ajudar a impedir que aquele aconteça.”

Mehrotra e sua equipe visaram quinase de PIM em pilhas de T para fazê-las actuar como um subtipo específico do t cell, chamado um t cell central da memória. A maioria de experimentações do ACTO usam as pilhas de T ràpida de expansão do effector (pilhas de T que estão prontas para atacar o tumor), mas estas pilhas de T tornam-se frequentemente esgotadas quando postas para trás nos pacientes. As pilhas de T centrais da memória produzem umas respostas mais duráveis contra pilhas do tumor. Quando Mehrotra e sua equipe obstruíram quinase de PIM em pilhas de T, as pilhas começaram actuar como pilhas de T da memória, como demonstrado por um aumento nas populações da pilha que expressam marcadores centrais do t cell da memória.

“Todas as pilhas exigem a energia,” diz Mehrotra. “Se você pode controlar a maneira que as pilhas de T usam sua energia, você poderia potencial obstrui-las de tornar-se esgotado. Neste caso, nós visamos quinase de PIM e mostramos que, em combinação com a terapia do ponto de verificação e o ACTO, nós obtemos uma melhoria no controle de célula T da resposta e do tumor.”

Certamente, em um modelo do rato, a terapia tripla da combinação, ou PPiT, melhor controlaram o crescimento da melanoma estabelecida do que o ACTO, a terapia do ponto de verificação, ou da quinase de PIM os inibidores sozinhos ou combinações duplas de ACTO e um inibidor da quinase de PIM ou um ACTO e uma terapia do ponto de verificação. Além, mais pilhas de T infiltraram o tumor e tinham diminuído a expressão de PD1, fazendo o mais duro para que os tumores desliguem-nos.

“Nós queremos finalmente poder executar esta aproximação terapêutica na clínica,” diz Mehrotra. “Contudo, nós devemos primeiramente explorar todos os efeitos secundários potenciais dos inibidores da quinase da bandeja-PIM e determinar se um inibidor mais selectivo que visa apenas um tipo de quinase de PIM pôde ser como eficaz ao levantar menos efeitos secundários potenciais.”

Source: https://www.musc.edu/